Цитомегаловирусный ретинит

Цитомегаловирусный ретинит

Цитомегаловирусная инфекция распространена повсеместно. В Германии доля серопозитивных к цитомегаловирусу (ЦМВ) составляет 50 70%, а среди гомосексуалистов — более 90%. При тяжелом иммунодефиците (числе лимфоцитов CD4 менее 50 мкл ^-1) реактивация цитомегаловирусной инфекции может привести к ретиниту. В прошлом цитомегаловирусный ретинит у больных СПИДом встречался часто и приводил к слепоте почти в 30% случаев. Сегодня ретинит развивается в основном у больных, которые не получали АРТ, и нередко бывает первым диагностированным проявлением ВИЧ-инфекции (Jacobson, 2000). Воспалительный цитомегаловирусный ретинит встречается также у больных с синдромом восстановления иммунитета, обычно в сочетании с тяжелым эндофтальмитом. Без своевременной диагностики и лечения ЦМВ-ретинит приводит к потере зрения. Почти всегда нарушения зрения обусловлены необратимыми органическими изменениями в глазу, которые сохраняются даже при правильном лечении. В связи с этим ЦМВ-ретинит остается опасным заболеванием даже после появления ВААРТ (Goldberg, 2003).

Другие проявления диссеминированной ЦМВ-инфекции встречаются редко (они составляют около 15% случаев). Возможно поражение любого органа, чаще встречаются пневмония, язвенный эзофагит, колит и энцефалит; описаны также случаи синусита (Jutte, 2001). Клиническая картина зависит от локализации инфекции. Нередко диагноз поставить трудно, иногда это можно сделать только с помощью биопсии (Goodgame, 1993). Данных о лечении этих инфекций недостаточно, обычно назначают такую же системную терапию, как при ЦМВ-ретините (Whitley, 1998).

Клиническая картина

При любом остром и подостром нарушении зрения — например, нечеткости или появлении плавающих пятен, особенно в одном глазу — нужно провести немедленное (в тот же день!) офтальмологическое обследование. Клинически выраженный ЦМВ-ретинит — это неотложная ситуация: если в поле зрения появилось черное пятно, оно останется навсегда. Лечение может предотвратить дальнейшее ухудшение зрения, но устранить уже возникшие дефекты не способно.

Боль в глазу, жжение, слезотечение и раздражение конъюнктивы для ЦМВ-ретинита не характерны. Часто возникают общие симптомы, такие как лихорадка и потеря веса.

Диагностика

Диагноз ставится при осмотре глазного дна — при выявлении беловатых экссудатов, как правило на периферии сетчатки. Диагностика во многом зависит от опыта офтальмолога, а поскольку инфекция сегодня встречается редко, зачастую возникают затруднения. Если офтальмолог затрудняется с заключением, можно назначить больному ганцикловир внутрь и направить в центральную клинику, в которой есть офтальмолог, специализирующийся на лечении ВИЧ-инфицированных.

Если число лимфоцитов CD4 выше 100 мкл ^-1, ЦМВ-ретинит почти исключается, и нужно предполагать другие вирусные инфекции (вызванные вирусом простого герпеса, вирусом varicella-zoster), а также нейросифилис. При выраженном иммунодефиците и числе лимфоцитов CD4 менее 100 мкл ^-1 первое место в дифференциальной диагностике занимает токсоплазменный хориоретинит. Поэтому, чтобы уменьшить риск неверного диагноза, офтальмологу важно знать иммунный статус больного. Цитомегаловирусные изменения сетчатки нужно также дифференцировать с ватообразными изменениями, которые нередко обнаруживаются у ВИЧ-инфицированных с высокой вирусной нагрузкой. Множественные мелкие очаги без кровоизлияний и экссудатов почти никогда не встречаются при ЦМВ-ретините и почти всегда оказываются ватообразными изменениями. Двусторонний ЦМВ-ретинит также почти не встречается. Эндофтальмит развивается редко, за исключением больных с синдромом восстановления иммунитета. Серологические исследования при ЦМВ-инфекции обычно бесполезны (IgG есть почти всегда, IgM не показательны). В диагностике больше помогают ПЦР на ЦМВ и исследование крови на антиген pp65 для выявления антител к ЦМВ-специфическому фосфопротеину. При отрицательных результатах этих исследований ЦМВ-ретинит и рецидив инфекции маловероятны. Чем выше количество ЦМВ в крови, тем выше риск клинически выраженной инфекции. У больных с положительной ПЦР на ЦМВ риск заболевания повышен в 3 5 раз (Casado, 1999; Nokta, 2002), а прогноз хуже (Deayton, 2004).

Как и при токсоплазмозе в последние годы предпринимаются усилия для более точной оценки антиген-специфического иммунного ответа (Jacobsen, 2004), однако в широкую практику эти исследования пока не вошли.

Лечение

Лечение цитомегаловирусного ретинита нужно всегда начинать быстро и контролировать его регулярным осмотром глазного дна (сначала 1 раз в неделю; желательно фотографировать глазное дно). Первый этап лечения продолжают 2 3 недели — до рубцевания очагов. Инфекционист, занимающийся лечением ВИЧ-инфекции, и офтальмолог должны тесно сотрудничать, особенно на первом этапе лечения. После рубцевания очагов дозу препарата снижают и переходят на поддерживающее лечение.

За последние годы лечение ЦМВ-инфекции значительно продвинулось вперед. Были лицензированы новые препараты. Большие перемены произошли с появлением валганцикловира для приема внутрь. Многие прежние рекомендации, для разработки которых потребовалось немало усилий, сегодня уже утратили свое значение.

Появление ВААРТ существенно улучшило прогноз. Поэтому у всех больных с ЦМВ-ретинитом нужно начинать ВААРТ как можно скорее. На фоне ВААРТ может восстановиться ЦМВ-специфический иммунный ответ (Komandouri, 1998), благодаря этому даже без специфической терапии виремия за несколько недель может исчезнуть (Deayton, 1999; O’Sullivan, 1999). Однако, если ретинит уже развился, нужно безотлагательно начинать его лечение, так как восстановление иммунитета может занять несколько месяцев.

Системная терапия

Валганцикловир — это препарат-предшественник ганцикловира с хорошей всасываемостью при приеме внутрь. В рандомизированном исследовании (Martin, 2002), в которое вошли 160 больных с ретинитом, получены впечатляющие результаты: валганцикловир в таблетках был столь же эффективен как ганцикловир в/в. Профиль токсичности у обоих препаратов примерно одинаков (за исключением более частого при приеме валганцикловира поноса), поэтому при лечении валганцикловиром требуется столь же частое проведение анализа крови, как и при инфузиях ганцикловира. Мы тоже получили хорошие результаты при использовании валганцикловира. Не только ганцикловир, но и другие препараты для системной терапии во многом утратили свое значение и применяются только при рецидивах ЦМВ-ретинита.

При непереносимости ганцикловира или устойчивости к нему (Drew, 1999) можно использовать фоскарнет — препарат, который несколько лет был незаменимым в лечении ЦМВ-инфекции. Недостатки фоскарнета — необходимость ежедневных инфузий препарата, нефротоксичность и очень болезненные язвы на половом члене. При лечении фоскарнетом необходима инфузионная терапия.

В последние годы стали чаще использовать цидофовир благодаря большому периоду полувыведения, однако сравнительных данных о его эффективности нет (Berenguer, 2000). В первой фазе испытаний показан хороший эффект цидофовира в комбинации с ганцикловиром внутрь (Jacobson, 1999), однако преимущества, связанные с большим периодом полувыведения, (препарат можно вводить 1 раз в неделю) сводятся на нет значительной нефротоксичностью препарата (Plosker, 1999). Несмотря на строгое соблюдение режима инфузионной терапии уровень креатинина повышался почти у каждого второго больного (см. раздел «Препараты») Монотерапия ганцикловиром для приема внутрь больше не используется из-за его низкой биодоступности.

Ожидается, что скоро появятся новые препараты для лечения ЦМВ-инфекции, в частности 1263W94 (марибавир). У ВИЧ-инфицированных ЦМВ-ретинит стал редкостью, однако в трансплантологии ЦМВ-инфекция по-прежнему создает много проблем и создает насущную необходимость в появлении новых препаратов с меньшими побочными эффектами.

Анализ трех крупных исследований за 1990 1997 гг. показал, что дополнительное назначение больным с цитомегаловирусным ретинитом Г-КСФ (филграстима) улучшало выживаемость. В частности, сократилась частота бактериальных инфекций. Однако объяснений этому эффекту не найдено даже при тщательном анализе. Сегодня лечение филграстимом в целом не рекомендуется (Davidson, 2002).

Местное лечение

Для местного лечения ЦМВ-ретинита предложено несколько методов (обзор: Smith, 1998). В руках опытного офтальмолога эти методы безопасны и редко дают осложнения (инфекции, кровотечения), однако у них есть и недостатки. Еженедельные инъекции ганцикловира или фоскарнета в стекловидное тело, и имплантация твердых лекарственных форм с заменой каждые 6 9 мес (Vitrasert™) не предотвращают ретинита во втором глазу и внеглазных очагов инфекции (Martin, 1999). То же самое относится и к фомивирсену (Vitravene™) — антисмысловому олигонуклеотиду для инъекций в стекловидное тело, который очень эффективен и против полирезистентных штаммов ЦМВ (Perry, 1999). С появлением ВААРТ и валганцикловира значимость местной терапии уменьшилась, и некоторые местные препараты в продажу больше не поступают.

Профилактика

Несмотря на проведение проспективных исследований вопрос первичной профилактики пока не решен. Эффективной вакцины нет. Поэтому лучшим методом профилактики у больных с числом лимфоцитов CD4 менее 200 мкл ^-1 остается осмотр глазного дна раз в 3 месяца (по мере восстановления иммунитета осмотры можно проводить реже). У больных с тяжелым иммунодефицитом осмотр глазного дна необходимо проводить перед началом ВААРТ, чтобы выявить небольшие очаги, которые в случае восстановления иммунитета могут проявиться тяжелым воспалением.

Первый этап лечения продолжают не менее трех недель. При рубцевании очагов переходят на поддерживающую терапию меньшими дозами. Хорошие результаты дает валганциклвир внутрь, получены первые данные о его пригодности для длительной терапии (Lalezari, 2002). Однако этот препарат очень дорогой (три недели первого этапа лечения обойдутся примерно в 4500 евро), и столь же токсичен для костного мозга, как и ганцикловир в инфузиях.

В связи с этим поддерживающую терапию рекомендуется при первой возможности отменять (MacDonald, 1998; Tural, 1998; Jouan, 2001), при условии тщательного офтальмологического наблюдения. Согласно принятым в США рекомендациям, отменять поддерживающую терапию нужно не раньше, чем через 6 мес, при условии, что число лимфоцитов CD4 возросло до 100 150 мкл ^-1. Однако мы успешно отменяли ганцикловир и при меньшем числе лимфоцитов CD4, если с помощью ПЦР ВИЧ и ЦМВ в крови не определялись. Одно исследование показало, что у больных, которые получали ВААРТ и поддержи- вающую терапию 18 мес, отмена ганцикловира может быть безопасной при числе лимфоцитов CD4 более 75 мкл ^-1 (Jouan, 2001).

Таблица 4. Лечение и профилактика ЦМВ-ретинита

Источник: www.eurasiahealth.org