Церебральный токсоплазмоз

Церебральный токсоплазмоз

Церебральный токсоплазмоз встречается сегодня все реже — с появлением ВААРТ в Европе заболеваемость им сократилась вчетверо (Abgrall, 2001), однако по-прежнему он остается самой важной ОИ с поражением ЦНС у ВИЧ-инфицированных. Сегодня церебральный токсоплазмоз обычно диагностируется у больных, которые не знают о своей ВИЧ-инфекции или не получают регулярной медицинской помощи. Почти всегда он развивается в результате реактивации латентного токсоплазмоза. Возбудитель — внутриклеточный паразит Toxoplasma gondii, патогенный для птиц и млекопитающих. В разных странах распространенность токсоплазмоза существенно различается (Porter, 1992; Jones, 1996). В США она относительно низкая, а в Центральной Европе достигает 90%. Токсоплазма обладает тропностью к ЦНС. Поражения других органов (сердца, мышц, печени, кишечника, легких) встречаются крайне редко и обычно обнаруживаются только на аутопсии.

Церебральный токсоплазмоз — угрожающее жизни заболевание, которое трудно лечить. В тяжелых случаях остаются стойкие неврологические нарушения с тяжелой инвалидизацией (гемипарезы). Нередко из-за остаточных дефектов пожизненно остается сниженным порог судорожной готовности. Следует отметить, что из-за персистирования токсоплазмы в головном мозге рецидивы возможны даже через несколько лет.

Клиническая картина

Клиническая картина зависит от локализации очагов. Заболевание может развиться остро или подостро, с нарастанием симптоматики в течение нескольких дней. Главные симптомы — очаговые неврологические нарушения, включая парезы, нарушения речи и выпадение чувствительности (Porter, 1992). Нередко заболевание начинается с лихорадочного психосиндрома со спутанностью сознания. Нередко первым и поначалу единственным проявлением инфекции бывает эпилептический припадок. Характерный симптом, который должен навести на мысль о церебральном токсоплазмозе — головная боль на фоне лихорадки или субфебрильной температуры. Менингеальные симптомы встречаются реже. У больных с восстановлением иммунитета на фоне ВААРТ описаны атипичные проявления церебрального токсоплазмоза (Ghosn, 2003).

Очень редкое, но важное проявление токсоплазмоза — хориоретинит. Он протекает с нарушениями зрения, может развиться вместе с поражением головного мозга или изолированно; его необходимо дифференцировать с цитомегаловирусным ретинитом (Rodgers, 1996).

Диагностика

Церебральный токсоплазмоз крайне редко развивается при числе лимфоцитов CD4 более 100 мкл ^-1 (Bossi, 1998). У каждого больного с числом лимфоцитов CD4 ниже 100 мкл ^-1 появление очаговой неврологической симптоматики или эпилептических припадков служит показанием к безотлагательной КТ или МРТ головы (откладывать обследование даже на неделю не позволительно!). МРТ предпочтительнее, чем КТ, так как лучше выявляет очаги. Примерно с равной частотой выявляются единичный очаг, несколько очагов (2 5) и множество очагов. Примерно в 9 из 10 случаев вокруг очагов обнаруживается кольцевидное усиление контраста, которому нередко сопутствует отек. Иногда обнаруживаются кровоизлияния.

Церебральный токсоплазмоз — наиболее вероятный диагноз при любых очаговых изменениях в головном мозге, выявленных методами лучевой диагностики. В дифференциальной диагностике наибольшее значение имеет «атипичный» церебральный токсоплазмоз. Чем больше очагов, тем вероятнее диагноз токсоплазмоза. Однако методами лучевой диагностики отличить токсоплазмоз от бактериального абсцесса или лимфомы ЦНС не всегда просто. Дифференциальный диагноз включает также такие редкие заболевания как прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, инфаркт, туберкулема и криптококкома головного мозга. Следует исключить и заболевания, не связанные со СПИДом — такие как опухоли головного мозга и сосудистые заболевания.

При подозрении на токсоплазмоз, прежде чем прибегать к биопсии головного мозга, нужно назначить пробное лечение: если будет ответ на него, диагноз можно считать подтвержденным. В СМЖ обычно обнаруживается умеренный цитоз и немного повышенный уровень белка, однако если МРТ или КТ показали характерную картину (несколько очагов с усилением контраста) исследование СМЖ можно не проводить. Исследование СМЖ на токсоплазму с помощью ПЦР, по нашему опыту, себя не оправдывает, так как часто дает ложноотрицательные результаты.

Обязательно нужно провести серологическое исследование на токсоплазмоз. IgG антитела обнаруживаются у 97% больных церебральным токсоплазмозом, поэтому при отрицательном результате следует повторить исследование в другой лаборатории, и если отрицательный результат подтвердится, диагноз токсоплазмоза становится маловероятным. Ряд специалистов используют высокие и нарастающие титры IgG как диагностические критерии (Derouin, 1996), однако обоснованность такого подхода не доказана. IgM выявляются редко, поэтому исследование на эти антитела обычно бесполезно. Исследование крови с помощью ПЦР также имеет небольшое клиническое значение (обзор: Bretagne, 2003).

Лечение

Лечить церебральный токсоплазмоз не просто. Обычно применяемые комбинации препаратов как правило эффективны (убедительных данных об устойчивости к ним нет), однако по крайней мере у половины больных лечение приходится менять — по большей части из-за аллергии на препараты. Сульфадиазин и клиндамицин в комбинации с пириметамином примерно равны по активности (Dannemann, 1992). Однако в крупном европейском исследовании сульфадиазин оказался немного эффективнее (Katlama, 1996). Начиная с самой первой публикации (Leport, 1988) лечение пириметамином рекомендуется в первые дни начинать с насыщающей дозы, однако сравнительных данных, которые бы обосновали такую рекомендацию, нет.

Из-за миелотоксичности сульфаниламидов и пириметамина, который подавляет переход фолиевой кислоты в фолинат, с самого начала лечения необходимо назначить фолинат кальция (к сожалению, препарат стоит дорого). Фолиевая кислота стоит дешево, но не эффективна, так как в присутствии пириметамина не может перейти в фолинат (Luft, 2000).

Пероральную антимикробную терапию мы рекомендуем начинать с сульфадиазина и пириметамина. При аллергии к сульфаниламидам вместо сульфадиазина следует назначить клиндамицин внутрь или в/в.

Больным с нарушениями сознания клиндамицин назначают в/в (хотя бы потому, что они не могут принимать его внутрь). Однако из-за высокой частоты аллергии к сульфадиазину многие специалисты вообще возражают против его применения. С другой стороны, при лечении клиндамицином тоже возможны проблемы — псевдомембранозный колит (его нужно исключать в случае упорной диареи).

При аллергии или непереносимости сульфаниламидов и клиндамицина можно использовать атоваквон с пириметамином (Chirgwin, 2002). Хорошие результаты также описаны при в/в введении ТМП/СМК в тех же дозах, что и для лечения пневмоцистной пневмонии (Canessa, 1992). Альтернативой может быть также комбинация азитромицина с пириметамином (Bosch-Driessen, 2002), однако данных о ее эффективности очень мало.

Лечение продолжают 4-6 недель, при использовании менее активных резервных схем терапии — и дольше. Часто состояние улучшается уже в первые дни лечения. Даже в этих случаях контрольную МРТ следует проводить не раньше, чем через 2 недели. Значительная регрессия очагов зачастую становится заметной лишь через 4 недели. При повышении внутричерепного давления или выраженном отеке назначают глюкокортикоиды (дексаметазон 8 мг каждые 6 8 ч). В связи с риском аспергиллеза глюкокортикоиды следует назначать лишь на короткий срок. Какие бы препараты не использовались, в первое время не реже 3 раз в неделю нужно проводить анализ крови, определять уровень глюкозы, активность аминотрансфераз и показатели функции почек. На поддерживающую терапию низкими дозами препаратов нужно переходить только тогда, когда очаги уменьшатся в размерах на 75% или более.

Профилактика

Лица, у которых нет IgG-антител к токсоплазме, в целях первичной профилактики не должны употреблять сырое и полусырое мясо (говядину, баранину, свинину, дичь). Несмотря на широко распространенное мнение о том, что ВИЧ-инфицированные рискуют заразиться токсоплазмозом при простых контактах с кошками (они являются окончательным хозяином Toxoplasma gondii), доказательств этому пока нет. Единственное серьезное исследование по этому вопросу не подтвердило повышенный риск токсоплазмоза у владельцев кошек (Wallace, 1993). Тем не менее строгое соблюдение гигиены обязательно (чистку кошачьего лотка нужно проводить только в перчатках; подробнее см. Kaplan, 2002).

Всем ВИЧ-инфицированным, у которых есть IgG к токсоплазме, а число лимфоцитов CD4 менее 100 мкл ^-1, показана первичная медикаментозная профилактика. Препарат выбора — ТМП/СМК. При аллергии к нему можно провести десенсибилизацию (см. раздел про пневмоцистную пневмонию). Вместо ТМП/СМК можно использовать дапсон в комбинации с пириметамином или без него (в последнем случае дапсон назначают в высокой дозе). При повышении числа лимфоцитов CD4, если оно в течение трех или более месяцев будет превышать 200 мкл ^-1, профилактику можно отменить.

Больные с церебральным токсоплазмозом, у которых число лимфоцитов CD4 остается низким, нуждаются в пожизненной поддерживающей терапии, так как без нее почти всегда возникают рецидивы. Обычно назначают половинную дозу препарата от применявшейся для лечения (Podzamczer, 2000). Клиндамицин не проникает через нормальный гематоэнцефалический барьер, поэтому менее желателен (Luft, 2000). ТМП/СМК для вторичной профилактики менее активен, но используется благодаря удобству применения. Дозы ТМП/СМК должны быть выше, чем при пневмоцистной пневмонии (Ribera, 1999; Duval, 2004). При восстановлении иммунитета (если число лимфоцитов CD4 превышает 200 мкл ^-1 более 6 мес) вторичную профилактику можно отменить.

По возможности перед этим следует провести контрольную МРТ. Если есть усиление контраста, существует риск рецидива инфекции даже спустя годы. Мы наблюдали рецидив, развившийся через 5 лет, несмотря на то, что число лимфоцитов CD4 составляло около 200 мкл ^-1.

Этот и другие случаи (Stout, 2002; Ghosn, 2003) показывают, что число лимфоцитов CD4 на фоне ВААРТ не всегда отражает состояние токсоплазмаспецифического иммунного ответа. Поэтому в последние годы было приложено немало усилий для уточнения иммунного ответа с помощью иммуноферментного анализа ELISPOT. Исследования показали, что на фоне ВААРТ токсоплазмаспецифический иммунный ответ остается слабым примерно у 10 20% больных несмотря на достаточно высокое число лимфоцитов CD4 (Fournier, 2001; Miro, 2003). Возможно, в будущем метод ELISPOT будет использоваться для определения риска рецидива и показаний к вторичной профилактике токсоплазмоза у больных с относительно высоким числом лимфоцитов CD4.

Таблица 3. Лечение и профилактика церебрального токсоплазмоза

Источник: www.eurasiahealth.org