Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) — это тяжелое демиелинизирующее заболевание ЦНС. Возбудитель — вирус JC из группы ДНК-содержащих полиомавирусов. Свое название вирус получил по инициалам больного, у которого был впервые выделен в 1971 г. (Major, 1992). Вопреки распространенному заблуждению вирус JC никак не связан с синдромом Крейтцфельдта-Якоба. Доля серопозитивных среди населения достигает 80%, предполагается возможность латентной персистирующей инфекции. Реактивация вируса и клинически выраженное заболевание развиваются только при нарушении клеточного иммунитета. Полагают, что вирус достигает ЦНС посредством лейкоцитов и поражает в основном олигодендроциты, образующие миелиновую оболочку. Разрушение миелиновых оболочек макроскопически проявляется мультифокальной демиелинизацией. В наибольшей степени страдает белое вещество полушарий головного мозга, но возможно также поражение мозжечка и серого вещества. Нередко наблюдается тяжелый иммунодефицит, однако для развития ПМЛ он не обязателен. В отличие от ЦМВ-инфекции и инфекции, вызванной атипичными микобактериями, ПМЛ не всегда указывает на терминальную стадию ВИЧ-инфекции. Хотя обычно ПМЛ развивается при числе лимфоцитов менее 100 мкл ^-1, она возможна и при числе лимфоцитов более 200 мкл 1. Снижение заболеваемости ПМЛ не столь заметно, как заболеваемости другими ОИ. После церебрального токсоплазмоза ПМЛ сегодня занимает второе место среди ОИ по частоте поражения нервной системы (Antinori, 2001).

Пока не было ВААРТ прогноз при ПМЛ был плохим. После появления симптомов продолжительность жизни обычно составляла 3 6 мес. Обычно смерть наступала от вторичных осложнений, типичных для лежачих больных. У больных с числом лимфоцитов более 200 мкл ^-1 прогноз немного лучше (Berger, 1998). На фоне ВААРТ болезнь прогрессирует гораздо медленнее, иногда даже наступает полная ремиссия (Albrecht, 1998). Однако положительное влияние ВААРТ не столь значительно как при других ОИ: в испанском исследовании, в которое вошли 118 больных с ПМЛ, получающих ВААРТ, 64% больных были живы спустя 2,2 года после постановки диагноза (Berenguer, 2003). Даже при эффективной ВААРТ полная ремиссия достигается не всегда. Большинство случаев полной ремиссии достигается при воспалительной ПМЛ, развивающейся на фоне синдрома восстановления иммунитета (Du Pasquier, 2003; Hoffmann, 2003).

Клиническая картина

Несмотря на разнообразие симптомов ПМЛ, обусловленное различной локализацией очагов демиелинизации, можно выделить и ряд общих черт клинической картины. Помимо когнитивных нарушений (от легких нарушений концентрации внимания до деменции) для ПМЛ очень характерны очаговые неврологические симптомы. Чаще наблюдаются моно- и гемипарез, а также нарушения речи и зрения. Мы наблюдали нескольких больных, у которых ПМЛ привела к слепоте. Поражение ЦНС поначалу иногда проявляется отдельными нарушениями координации движений, но при этом может быстро привести к тяжелой инвалидности. У некоторых больных развиваются эпилептические припадки. Выпадение чувствительности, лихорадка и головная боль встречаются редко и более характерны для церебрального токсоплазмоза.

Диагностика

При подозрении на ПМЛ необходимо в кратчайшие сроки подтвердить диагноз лучевыми методами диагностики. Следует иметь в виду, что КТ головы плохо выявляет очаги пониженной плотности. МРТ намного более чувствительна по числу и размерам образований, чем КТ. При МРТ обычно выявляются очаги повышенной интенсивности сигнала на T2-взвешенных изображениях и последовательности FLAIR; эти очаги имеют сниженную интенсивность на T1-взвешенных изображениях, как правило без усиления гадолинием и эффекта объемного образования. Восстановление иммунитета на фоне ВААРТ может привести к выраженному воспалительному компоненту с существенным усилением контрастирования (см. «Синдром восстановления иммунитета»). Поражения серого вещества не типичны. Следует отметить также, что очаги почти всегда асимметричны.

Во многих случаях МРТ позволяет дифференцировать ПМЛ с токсоплазмозом и лимфомой. Однако классические поражения, которые обычно приводятся в учебниках, — обширные, затрагивающие все полушарие — обнаруживаются не всегда. ПМЛ всегда начинается с маленького очага, поэтому маленькие и единичные очаги не исключают диагноза. ПМЛ может развиться в любой части головного мозга, типичной локализации нет. Очаги нередко обнаруживаются в теменной и затылочной областях или перивентрикулярно, однако может страдать и мозжечок. Важно, чтобы заключение по результатам МРТ давал специалист по лучевой диагностике или врач, имеющий опыт по ПМЛ. Но даже в этом случае ПМЛ бывает трудно отличить от инфекции, вызванной вирусом герпеса человека типа 6 (Caserta, 2004) и ВИЧ- лейкоэнцефалопатии (Langford, 2002).

Таким образом диагноз, поставленный по клинической картине и данным МРТ, не является бесспорным. Важное значение имеет исследование СМЖ. Как правило, если нет сопутствующих инфекций, то признаков неспецифического воспаления в СМЖ не бывает, а общий уровень белка немного повышен. Цитоз обнаруживается редко, если он достигает 100 мкл ^-1, диагноз ПМЛ маловероятен. У всех больных нужно исследовать СМЖ на вирус JC. Чувствительность новых исследований на основе ПЦР составляет около 80%, специфичность — более 90%. Образец СМЖ для исследования нужно направить в лабораторию, имеющую опыт выявления вируса JC.

При характерных клинической картине и данных МРТ в сочетании с положительным результатом ПЦР на вирус JC диагноз ПМЛ можно поставить с достаточной степенью вероятности. В этих случаях выполнять биопсию головного мозга сегодня не рекомендуется. Тем не менее отрицательный результат ПЦР не исключает ПМЛ. Количество вируса в крови может колебаться в значительной степени и не коррелировать с размером поражений (Eggers, 1999; Garcia, 2002). К сожалению, после появления ВААРТ ПЦР на вирус JC стала менее информативной, так как на фоне ВААРТ его концентрация в крови зачастую падает (Di Giambenedetto, 2003). У некоторых больных может потребоваться стереотаксическая биопсия головного мозга.

Лечение

Специфического лечения ПМЛ не существует. Фоскарнет, интерферон, иммуностимуляторы и глюкокортикоиды дают лишь небольшой эффект и не применяются. Цитарабин в рандомизированном испытании показал плохие результаты и больше не рекомендуется (Hall, 1998). Сегодня надежды возлагаются на два новых препарата — цидофовир и камптотецин. Однако есть опасения, что этих препаратов постигнет та же судьба. Камптотецин - алкалоидный цитостатик, который ингибирует топоизомеразу I — ядерный фермент, который необходим для синтеза ДНК и, следовательно, для репликации вируса JC (O’Reilly, 1997). Пока данных о применении этого препарата недостаточно (Vollmer-Haase, 1997; Royal, 2003). В небольших, в основном неконтролируемых испытаниях, имеющихся на сегодня, в ряде случаев цидофовир оказывал положительный эффект (De Luca, 2001; Gasnault, 2001; Herrero-Romero, 2001; Marra, 2002; Wyen, 2004). Наш собственный опыт применения этого препарата в целом был неудачным, при ретроспективном анализе 35 случаев при лечении цидофовиром прогноз оказался даже хуже. Однако это может объясняется тем, что цидофовир применялся у более тяжелых больных (Wyen, 2004). В целом, цидофовир следует применять только в крайнем случае — когда оптимизация ВААРТ не возможна или когда состояние больного ухудшается несмотря на эффективную ВААРТ.

Мы считаем, что абсолютный приоритет в лечении ПМЛ имеет оптимизация АРТ. В 1998 г. нами было показано, что ВААРТ значительно улучшает прогноз (Albrecht, 1998). Данные других исследователей подтвердили это наблюдение (Clifford, 1999; Dworkin, 1999; Gasnault, 1999; Tantisiriwat, 1999). In vitro продемонстрирован синергизм между ВИЧ и вирусом JC, поэтому нужно добиваться максимального подавления вирусной нагрузки. Хотя описаны случаи прогрессирования ПМЛ на фоне правильной антиретровирусной терапии, сегодня ВААРТ нередко остается единственным шансом для больных.

Профилактика

Профилактики не существует. Предотвратить заражение вирусом также не возможно.

Таблица 13. Лечение и профилактика прогрессирующей мультифокальнойлейкоэнцефалопатии

Источник: www.eurasiahealth.org