Криптококкоз

Криптококкоз

Криптококкоз (возбудитель — гриб Cryptococcus neoformans) — тяжелое заболевание, которое относится к критериям СПИДа. В Европе криптококкоз встречается редко, в США и Юго-Восточной Азии — гораздо чаще. Полагают, что заражение происходит при вдыхании возбудителя. Криптококки содержатся в помете птиц, который служит важным резервуаром инфекции. У лиц с нормальным иммунитетом инфекция может протекать бессимптомно, а у ВИЧ-инфицированных почти всегда становится диссеминированной. Помимо легких после гематогенного распространения инфекции чаще всего страдает ЦНС, поэтому неврологическое исследование нужно проводить у каждого больного с подозрением на криптококкоз. В некоторых случаях развиваются изолированные поражения кожи и лимфаденит. Поражение мочеполовой системы, ЖКТ и других внутренних органов встречается редко.

Криптококкоз почти всегда развивается у больных с тяжелым иммунодефицитом. Из 114 случаев 87% развились при числе лимфоцитов CD4 менее 100 мкл 1 (медиана 30 мкл 1) (Weitzel, 1999). Без лечения криптококкоз приводит к смерти. Лечение занимает много времени, сопряжено с трудностями, в начале всегда требует госпитализации больного. До появления ВААРТ рецидивы развивались в 15% случаев и чаще.

Клиническая картина

Чаще всего инфекция проявляется поражением ЦНС — энцефалитом (около 80% случаев). Основные жалобы — головная боль и лихорадка. В течение нескольких дней быстро развивается спутанность сознания. Возможны нарушения походки, слуха или зрения, а также парезы (особенно черепных нервов); в этих случаях почти всегда бывает повышено внутричерепное давление. Менингеальные симптомы обычно отсутствуют. При синдроме восстановления иммунитета клиническая картина обычно бывает атипичной, нередко развиваются обширные абсцессы (Manfredi, 1999).

Поражение легких проявляется атипичной пневмонией с сухим кашлем и болью в груди. Поражения кожи поначалу могут напоминать контагиозный моллюск, позднее сливаются в большие изъязвленные образования.

Диагностика

Криптококкоз — угрожающее жизни заболевание, в крупных исследованиях смертность составляет 6 25% (Saag, 2000), поэтому терять время нельзя. При подозрении на криптококкоз (например, при выявлении криптококкового антигена) нужно быстро провести обследование легких и ЦНС. Рентгенография легких обычно малоинформативна, поэтому важно сделать КТ с высоким разрешением. Картина в легких бывает различной: от диффузных мелких очагов наподобие туберкулеза до четко отграниченных инфильтратов, напоминающих бронхопневмонию. Возможны каверны и бронхоэктазы. Необходимо провести бронхоальвеолярный лаваж, чтобы выделить возбудителя.

При наличии неврологической симптоматики нужно сделать МРТ головы. В отличие от токсоплазмоза и лимфомы ЦНС патология может быть не явной; изолированные или множественные объемные образования (криптококкомы) выявляются очень редко. Однако внутричерепное давление часто бывает повышенным (необходимо провести осмотр глазного дна на предмет отека диска зрительного нерва ) Наибольшее значение при криптококкозе имеет исследование СМЖ (пункцию проводят только после осмотра глазного дна и МРТ). Почти всегда криптококки обнаруживаются в мазке СМЖ при контрастировании тушью. Для исключения поражения ЦНС исследование СМЖ нужно проводить у всех больных криптококкозом, даже если у них нет неврологических симптомов. У всех больных нужно проводить исследование крови на криптококковый антиген; титр > 1:8 является хорошим диагностическим показателем. Часто бывает положительным посев крови. При поражении кожи диагноз обычно ставится с помощью биопсии.

Лечение

Менингит требует незамедлительного назначения комбинации противогрибковых средств, с последующей поддерживающей терапией флуконазолом (Saag, 2000).

Назначение сразу нескольких противогрибковых препаратов позволяет избежать устойчивости и сократить лечение до 4 6 недель. В Германии при менингите обычно назначают три препарата: амфотерицин B, фторцитозин и флуконазол. Эта схема считается предпочтительной, она приводит к полной ремиссии менингита почти в 80% случаев (Weitzel, 1999), что немного выше, чем в США, где применяют два препарата — амфотерицин B и фторцитозин (van der Horst, 1997).

Однако последние данные ставят под сомнение преимущества трехкомпонентной схемы. В небольшом рандомизированном исследовании, в которое вошли 64 больных из Таиланда, при использовании амфотерицина B и фторцитозина результаты были лучше (криптококки исчезли из СМЖ у большего числа больных) (Brouwer, 2004), чем при лечении трехкомпонентной схемой или амфотерицином B с флуконазолом.

Однако, учитывая токсичность фторцитозина (препарат доступен только для в/в введения), в настоящее время мы отдаем предпочтение амфотерицину B и флуконазолу. У больных, которые не получали АРВ препаратов, почти всегда параллельно с лечением криптококкоза мы начинаем ВААРТ.

Липосомный амфотерицин B не только менее токсичен, чем обычный амфотерицин B, но и немного эффективнее (Leenders, 1997; Hamill, 1999). Однако даже липосомный препарат токсичен, поэтому ежедневно нужно определять показатели функции почек и печени, уровни электролитов и форменных элементов крови. Флуконазол вводят в/в, особенно у больных со спутанностью сознания.

При изолированном поражении легких (отрицательном результате исследования СМЖ) или других органов мы назначаем только амфотерицин B и флуконазол и продолжаем лечение 2 недели вместо 4-х. При выявлении криптококкового антигена без симптомов поражения ЦНС, легких или других органов, мы назначаем только флуконазол.

Эффективность лечения оценивают по клинической картине и результатам повторных исследований СМЖ. Через 2 недели лечения возбудитель исчезает из СМЖ примерно у 60% больных (Saag, 2000). В этих случаях можно переходить на поддерживающую терапию, но не раньше чем через 4 недели лечения. При повышении внутричерепного давления некоторым больным требуется дренирование СМЖ. Глюкокортикоиды бесполезны (Saag, 2000).

Профилактика

Для поддерживающей терапии и вторичной профилактики используют флуконазол. Он значительно эффективнее итраконазола: в крупном рандомизированном исследовании частота рецидивов у получавших флуконазол была всего 4%, а у получавших итраконазол — 23%, из-за такой очевидной разницы исследование пришлось прекратить раньше времени (Saag, 1999). При достаточном восстановлении иммунитета (число лимфоцитов CD4 более 200 мкл 1 и неопределяемая вирусная нагрузка в течение 3 6 мес) флуконазол можно отменить (Aberg, 2002; Kirk, 2002; Vibhagool, 2003; Mussini, 2004) — при условии, что длительность поддерживающей терапии составила не менее 6 мес. Перед отменой препарата рекомендуется провести исследование на криптококковый антиген (Mussini, 2004). Если результат окажется положительным, профилактику следует продолжить.

Первичная медикаментозная профилактика криптококкоза не рекомендуется, так как продолжительность жизни она не увеличивает даже в эндемичных странах, например в Таиланде (McKinsey, 1999; Chariyalertsak, 2002). Предотвратить заражение криптококками очень трудно.

Таблица 16. Лечение и профилактика криптококкоза (подробнее см. раздел «Препараты»)

*Примечание: Мы получили хорошие результаты использования комбинации амфотерицина B и флуконазола, и как правило, фторцитозин мы к ним не добавляем. Вместо этого, мы параллельно с лечением криптококкоза начинаем ВААРТ (большинство случаев криптококкоза развивается у больных, которые не получали до этого АРВ препаратов).

Источник: www.eurasiahealth.org