Исследования вируса на резистентность
Исследования резистентных свойств вирусов, выделенных от пациентов,
получающих АРТ, показали, что приблизительно в 50% случаев у вируса
есть хотя бы одна основная («большая») мутация резистентности (Lancet
2002; 359:49; Nature Med 2001; 7:1016). По результатам исследований,
проведенных в Северной Америке и Европе в 2000–2003 годах, распространенность вирусов с хотя бы одной основной мутацией резистентности среди недавно инфицированных пациентов, не получавших АРВ
препараты, составляет 6–19%. Кроме того, продольные (лонгитудинальные) исследования показывают, что штаммы с мутациями резистентности, переданные при инфицировании, сохраняются в организме в течение
более длительного времени, чем появившиеся на фоне терапии (Clin
Infect Dis 2005; 41:233; Antivir Ther 2006; 11:173). Эти наблюдения стали
основанием для текущей рекомендации проводить тестирование вируса
на резистентность перед началом АРТ и подбирать схему АРТ с учетом
результатов этого исследования (JAMA 2006; 296:827; клинические стандарты DHHS 2006 года, www.aidsinfo.nih.gov/guidelines). Тестирование
вируса на резистентность также обязательно при смене схемы АРТ из-за
вирусологической неудачи лечения. На сегодняшний день можно выделить следующие недостатки методов исследования вирусной резистентности:
- Тесты на резистентность выявляют только штаммы вируса, доминирующие на момент исследования. Резистентные штаммы, составляющие менее 20% от общей популяции вируса в крови, и штаммы, которые сохраняются в «скрытых резервуарах» (ЦНС, латентные клетки
CD4, половой тракт и т.д.), не обнаруживаются.
- Для проведения тестов на резистентность нужна достаточная вирусная
нагрузка, не менее 500–1000 копий/мл. В настоящее время разработаны методы клонального анализа, позволяющие выявить мутации резистентности у недоминирующих штаммов, составляющих всего 0,1% от
общего пула вирусов, однако они пока недоступны для клиницистов (J
Acquir Immune Defic Syndr 2005; 40:24; J Infect Dis 2005; 192:1).
- Результаты генотипирования бывает трудно интерпретировать, поскольку резистентность к антиретровирусным препаратам, за исключением ламивудина и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ), обеспечивается комбинацией из нескольких мутаций.
- Результаты фенотипирования интерпретировать легче, поскольку они
похожи на результаты исследований чувствительности бактерий к антибактериальным препаратам. Однако для интерпретации результатов
фенотипирования часто используются произвольно установленные пороги чувствительности, особенно для некоторых усиливаемых ритонавиром препаратов; метод фенотипирования также менее чувствителен
для выявления формирующейся резистентности.
Учитывая вышеперечисленные недостатки методов исследования вирусной резистентности, можно сделать следующие выводы:
-
Тесты на резистентность надежнее всего выявляют лекарственные препараты, к которым вирус устойчив, нежели препараты, которые с наибольшей вероятностью активны в отношении исследуемого
штамма вируса.
-
Результаты тестов на резистентность наиболее точны в отношении АРВ препаратов (или классов АРВ препаратов), которые пациент либо принимал на момент тестирования, либо прекратил
принимать незадолго до тестирования, поскольку после отмены АРТ
со временем снова появляется и размножается вирус дикого типа. Повидимому, от момента прекращения АРТ до восстановления популяции
вируса дикого типа приходит не менее 4 недель, хотя этот период зависит от того, какие препараты входили в схему АРТ. Сообщалось об
исчезновении мутации 184V через 20 дней после прекращения терапии
(J Infect Dis 2005; 192:1537).
-
Интерпретация результатов тестов на резистентность у пациентов, ранее принимавших антиретровирусные препараты, весьма
сложна по причине невозможности обнаружения штаммов, которые
сохраняются в «резервуарах» или составляют меньшинство в общей
популяции вируса в организме пациента. Поэтому при выборе схемы
лечения очень важно учитывать, какие АРВ препараты пациент принимал в прошлом, и каковы были результаты предыдущих тестов на резистентность. Справедливость этого утверждения была подтверждена
результатами клинического испытания ACTG по протоколу 398, в котором у пациентов, в прошлом получавших эфавиренз, повторное назначение эфавиренза оказалось неэффективным вопреки результатам
выполненных перед началом лечения тестов на резистентность, показавших чувствительность вируса к ННИОТ. При секвенировании отдельных геномов были обнаружены мутации резистентности у вирусов,
составляющих меньшинство в общей популяции (Antivir Ther 2003;
8:S150).
-
Вирусная нагрузка для проведения теста на резистентность обыч
но должна быть не менее 500–1000 копий/мл.
-
Предпочтительнее выполнять генотипирование, по крайней мере,
при тестировании вируса на резистентность для выбора начальной
схемы АРТ и в случаях рано обнаруживаемой вирусологической неэффективности схем АРТ. Этот вывод сделан исходя из результатов клинических испытаний и более низкой стоимости. Относительные преимущества и недостатки применяющихся методов исследований вирусной резистентности обсуждаются ниже (см. «Методы исследования
вирусной резистентности»).
-
Если интерпретация результатов исследования вируса на резистентность выполняется специалистом, то польза от такого исследования намного выше.
Источник: www.eurasiahealth.org
