Классические схемы ВААРТ по сей день включают два НИОТ — так называемую базовую комбинацию. В сущности, так сложилось исторически, поскольку НИОТ были первыми антиретровирусными средствами, и к моменту появления в нашем арсенале ИП сочетание двух НИОТ уже стало нормой. Но сегодня, когда уже многое известно о токсическом воздействии НИОТ на митохондрии, данная традиция представляется все более спорной. В то же время, данных о результатах использования комбинаций без НИОТ (см. раздел о комбинациях без НИОТ) пока относительно мало, и рекомендации по их применению пока не разработаны. При этом НИОТ и их сочетания изучены очень хорошо, поскольку за многие годы, особенно за годы, прошедшие до появления ИП и ННИОТ, было проведено бессчетное количество исследований, посвященных поиску оптимальных комбинаций двух НИОТ.
Многие международные рекомендации по антиретровирусной терапии до сих пор в качестве основной
базовой комбинации НИОТ для схем ВААРТ первого ряда указывают комбинацию зидовудин + ламивудин. Опыт ее применения непревзойден. Лекарственная устойчивость, развивающаяся у принимающих
ее пациентов, представляется вполне благоприятной: мутация M184V, которая часто развивается под
действием ламивудина, судя по всему, повышает чувствительность к зидовудину. Для начала комбинацию зидовудин + ламивудин обычно назначают в виде комбинированного препарата Комбивир®. По
данным исследований, предварявших его лицензирование, он не токсичнее зидовудина и ламивудина по
отдельности (Eron, 2000), но по нашему опыту доза зидовудина в составе Комбивира® (300 мг) для некоторых пациентов слишком высока и провоцирует у них анемию. В таких случаях стоит попробовать перейти на лечение зидовудином и ламивудином в виде отдельных препаратов, сократив дозу зидовудина
до 250 мг.
По эффективности комбинация зидовудин + ламивудин сопоставима с такими часто используемыми
комбинациями, как ставудин + диданозин, ставудин + ламивудин и зидовудин + эмтрицитабин
(Foudraine, 1998; Carr, 2000; Eron, 2000; French, 2002; Gathe, 2002; Squires, 2000; Benson, 2004). Исследование ACTG 384 показало даже, что она эффективнее комбинации ставудин + диданозин (Robbins, 2003;
Shafer, 2003), а по некоторым данным она реже вызывает побочные эффекты, особенно липодистрофию
(Molina, 1999; Chene, 2002). Тем не менее, вскоре комбинация зидовудин + ламивудин свои позиции утратит. Тому есть две причины. Во-первых, ее требуется принимать дважды в сутки, тогда как уже имеется множество комбинаций для приема раз в сутки. Во-вторых, она все же оказывает побочное действие
на митохондрии: в исследовании ACTG 384 липодистрофия на ее фоне развивалась лишь немногим позже, чем при использовании комбинации ставудин + диданозин (Robbins, 2003; Shafer, 2003).
До сих пор почти все базовые комбинации НИОТ включают один из аналогов тимидина — зидовудин или ставудин. Токсичность обоих, равно как и достаточно неблагоприятный характер лекарственной устойчивости при неудаче лечения ими (см. гл. о лекарственной устойчивости) заставили задуматься о целесообразности соблюдения данной традиции. Сегодня предложен ряд эффективных базовых комбинаций, в которых аналоги тимидина отсутствуют. Крупные исследования показали, что некоторые из них ни в чем не уступают комбинации зидовудин + ламивудин. Это прежде всего тенофовир + ламивудин и тенофовир + эмтрицитабин, а также — в чуть меньшей степени — комбинация абакавир + ламивудин. Еще одно преимущество базовых комбинаций без аналогов тимидина заключается в том, что их достаточно принимать раз в сутки. Уже в 2005 году пациенты смогут принимать комбинации тенофовир + эмтрицитабин и абакавир + ламивудин в одной таблетке один раз в день.
В исследовании Gilead 934 с участием 509 нелеченных пациентов комбинацию тенофовир + эмтрицитабин (Трувада®) сопоставляли с комбинацией зидовудин + ламивудин (Комбивир®). Исследование проводилось неслепым методом, дополнительно пациенты получали эфавиренз. Через 24 недели частота сокращения вирусной нагрузки ниже 50 мл-1 оказалась выше в группе получавших тенофовир + эмтрицитабин (73 % по сравнению с 65 %, p=0,04), причем даже в группе пациентов с исходно высокой вирусной
нагрузкой. По данным анализа данных обо всех включенных в исследование пациентах, такая разница в
первую очередь объяснялась худшей переносимостью Комбивира®: его перестали принимать 21% больных, тогда как тенофовир + эмтрицитабин — лишь 10%. Частота вирусологической неудачи лечения и
лекарственной устойчивости в обеих группах была примерно одинаковой и не высокой. Интересно, сохранятся ли выявленные различия через 48 недель.
Что касается схем с ИП, то получены хорошие данные о применении комбинации тенофовир + эмтрицитабин с лопинавиром/ритонавиром, назначаемым 1 или 2 раза в сутки (Molina, 2004). Исследование
Gilead 903 показало, что комбинация тенофовир + ламивудин не только не уступает в вирусологической
эффективности комбинации ставудин + ламивудин, но и гораздо лучше переносится (Gallant, 2004). Известные на сегодня данные этого исследования указывают, что эта разница сохраняется спустя 144 недели лечения.
Еще одна комбинация, способная заменить зидовудин + ламивудин — это абакавир + ламивудин. В
2005 году будет лицензирован комбинированный препарат из этих средств для применения раз в сутки — Кивекса®. Двойное слепое рандомизированное клиническое испытание CNA30024 показало, что
комбинации зидовудин + ламивудин и абакавир + ламивудин при использовании с эфавирензом обладают одинаковой эффективностью (DeJesus, 2004). Кроме того, у получающих абакавир + ламивудин отмечено значительно большее увеличение числа лимфоцитов CD4, хотя и частота аллергических реакций у
них выше: 9% против 3% (DeJesus, 2004). Высокая эффективность комбинации абакавир + ламивудин в
сочетании с эфавирензом показана и другими исследованиями, в частности CLASS и ZODIAC, (Bartlett,
2002; Gazzard, 2003). По данным исследования ABCDE, комбинация абакавир + ламивудин не уступает в
эффективности комбинации ставудин + ламивудин (Podzamczer, 2004), но при этом менее токсична.
Важно отметить, что у абакавира и ламивудина значительно короче период полужизни, чем у тенофовира и эмтрицитабина. Это означает, что комбинация абакавир + ламивудин не столь снисходительна к недисциплинированности пациентов, и вероятность лекарственной устойчивости на фоне ее приема выше.
С другой стороны, у комбинации абакавир + ламивудин может быть другое преимущество: мутация
L74V, часто сочетающаяся с мутацией M184V, реже дает перекрестную устойчивость, чем развивающаяся под действием тенофовира мутация K65R.
При использовании абакавира в сочетании с ННИОТ прослеживается один явный недостаток: и абакавир, и ННИОТ часто дают аллергические реакции, а отличить сыпь, обусловленную ННИОТ, от аллергической реакции на абакавир очень сложно. В связи с этим мы не советуем назначать эти средства одновременно, поскольку это чревато неоправданным сокращением возможностей выбора лекарственных
средств.
Следует отметить, что упомянутые в данном разделе исследования в основном посвящались изучению
комбинаций первого ряда. Леченным пациентам — в силу наличия лекарственной устойчивости или непереносимости — зачастую требуется подбирать другие базовые комбинации НИОТ. Далее речь пойдет
о комбинациях, которых стоит по возможности избегать в любом случае.
В новых рекомендациях, вышедших в Англии и Германии, четко указано на необходимость избегать назначения ранее весьма популярной комбинации ставудин + диданозин. Она оказывает слишком сильное
токсическое действие на митохондрии и к тому же в исследовании ACTG 384 показала себя хуже комбинации зидовудин + ламивудин (Robbins, 2003). Неудачи лечения обычно сопровождаются мутациями устойчивости к аналогам тимидина, которые способны ограничить возможности дальнейшего лечения.
Учитывая современный широкий выбор НИОТ, использовать комбинацию диданозин + ставудин в схемах первого ряда нецелесообразно.
Еще одна нежелательная для схем первого ряда комбинация — ставудин + ламивудин. Поначалу она переносится очень хорошо, однако ставудин дает серьезные отдаленные побочные эффекты. В связи с этим
назначать эту комбинацию следует лишь в особых случаях: при угнетении кроветворения на фоне лечения зидовудином или при невозможности использовать тенофовир в силу нарушения функции почек.
Исследования ABCDE и 903 четко показали, что со временем частота липодистрофии на фоне лечения
комбинацией ставудин + ламивудин становится явно более высокой, чем при использовании комбинаций
абакавир + ламивудин и тенофовир + ламивудин (Podzamczer, 2004; Gallant, 2004), так что заменять ставудин другим средством следует как можно скорее.
Не очень благоприятна комбинация зидовудин + диданозин, поскольку часто оказывает выраженное побочное действие на ЖКТ. Кроме того, диданозин необходимо принимать натощак, а зидовудин переносится лучше при приеме с пищей.
В целом, избегать следует любых базовых комбинаций НИОТ, включающих зальцитабин (HTCT, 1999;
Bartlett, 1996). В силу антагонизма нельзя сочетать зидовудин со ставудином и эмтрицитабин с ламивудином. Осторожно следует использовать комбинацию тенофовир + диданозин — по крайней мере в двух
исследованиях было показано, что при тяжелом иммунодефиците и высокой вирусной нагрузке она малоэффективна (Podzamczer, 2004; Moyle, 2004), к тому же установлено, что и восстановление иммунной
системы на фоне ее применения происходит плохо (Clotet, 2004; Negredo, 2004). Из-за быстрого развития лекарственной устойчивости невелика вероятность успеха при использовании комбинации тенофовир + абакавир. Сегодня мы бы не стали рекомендовать и смену базовой комбинации НИОТ (то есть регулярную замену одной базовой комбинации на другую), хотя первые результаты исследований показали, что этот поход по крайней мере безвреден (Molina, 1999; Martinez-Picado, 2003).
Источник: www.eurasiahealth.org
