Чтобы патогенез липодистрофического синдрома был более понятным, лучше рассматривать его компоненты в отдельности: перераспределение жира, нарушения липидного обмена, нарушения углеводного обмена. Да и по сути синдром похож скорее на смесь самостоятельных — как по проявлениям, так и, возможно, по происхождению — элементов, нежели на единое целое. Исследования последних лет позволили сделать два фундаментальных вывода. Во-первых, липоатрофия и накопление жировой ткани имеют абсолютно разные или общие лишь отчасти причины. Во-вторых, препараты разных групп (НИОТ, ННИОТ, ИП) и даже одной группы тоже имеют, возможно, в чем-то и общие, но самостоятельные механизмы липодистрофического синдрома, которые усиливают друг друга.
Перераспределение жира у пациентов, получающих только НИОТ, и у пациентов, получающих ИП, происходит по-разному. НИОТ (особенно ставудин и диданозин) вызывают в основном атрофию жировой
ткани на конечностях и лице. Увеличение жировой клетчатки внутренних органов, хотя и описано в нескольких исследованиях, было незначительным и существенно меньшим чем при лечении ИП. Обычно
при лечении НИОТ наблюдается лишь небольшое повышение уровня триглицеридов в крови, поэтому
влияние этой группы препаратов на липидный обмен, по-видимому, невелико. Повышение после еды
уровня свободных жирных кислот у пациентов с липодистрофией, а также данные исследований in vitro
натолкнули на мысль о том, что НИОТ нарушают функцию белков, связывающих жирные кислоты (эти
белки необходимы для захвата жирных кислот клетками и внутриклеточного транспорта). Примечательно, что когда ставудин (Зерит®) добавляли к ИП, дальнейшего повышения уровней общего холестерина и
триглицеридов не было.
Известно, что при длительном применении НИОТ оказывают токсическое действие на митохондрии.
Клинически это проявляется жировой дистрофией печени, выраженным повышением уровня лактата в
крови и полинейропатией. В качестве объяснения этим нарушениям была выдвинута гипотеза о связывании нуклеозидных аналогов с митохондриальной ДНК-полимеразой ?; в дальнейшем эта гипотеза была
перенесена и на патогенез липоатрофии на фоне НИОТ (Brinkmann et al. 1999). Энергетический обмен
всех метаболически активных клеток, необходимый для их нормального функционирования, возможен
только при постоянной репликации митохондриальной ДНК. Этот процесс, в свою очередь, требует участия фермента ДНК-полимеразы ? и нуждается в постоянном притоке нуклеозидов. Митохондриальная
ДНК-полимераза ? обладает также активностью обратной транскриптазы, с чем, по-видимому, и объясняется связывание митохондриальной ДНК-полимеразы с НИОТ. В экспериментах показано, что захват
НИОТ митохондриями, последующее фосфорилирование и встраивание НИОТ в ДНК возможны только
при определенных параметрах фармакодинамики. Эти параметры (активность тимидинкиназы, специфичность транспортных систем мембран митохондрий к нуклеотидам и другие) у зидовудина и ставудина несомненно отличаются, чем отчасти и объясняется более высокая частота липоатрофии при лечении
ставудином. Нарушение функции митохондрий при лечении НИОТ объясняют следующей цепью событий: конкурентное ингибирование ДНК-полимеразы, встраивание в митохондриальную ДНК и нарушение ее репликации, дисфункция митохондриальных ферментов, разобщение окисления и фосфорилирования и индукция апоптоза. В нескольких исследованиях показано, что угнетение репликации митохондриальной ДНК и структурные изменения митохондрий могут приводить к усилению апоптоза в липоцитах подкожной клетчатки. Хотя эксперименты подтверждают уязвимость жировой ткани к митохондриальной токсичности, каков на самом деле вклад повреждения митохондрий в перераспределение жира —
пока не ясно. В то же время, повреждение митохондрий является общепризнанной причиной других побочных эффектов НИОТ — миопатии, повышения уровня лактата в крови, мелкокапельной и крупнокапельной жировой дистрофии печени с лактацидозом (Nolan & Mallal 2004).
Ингибиторы протеазы (ИП) вызывают большинство метаболических нарушений, связанных с липодистрофическим синдромом. Имеются многочисленные сообщения о повышении уровней триглицеридов,
ЛПОНП и ЛПНП после назначения ИП (Walli et al. 1998). После отмены ИП или замены их на абакавир
(Зиаген®) или невирапин (Вирамун®), эти показатели значительно улучшались. Гиперлипидемии нередко
сопутствуют гиперинсулинемия и инсулинорезистентность.
Исследования in vitro позволяют предполагать, что такие ИП как саквинавир (Инвираза®/Фортоваза®),
индинавир (Криксиван®) и ритонавир (Норвир®)могут подавлять протеосомальное расщепление аполипопротеида B, что приводит к его накоплению в клетке и избыточному высвобождению в ответ на свободные жирные кислоты (Liang et. 2001). В исследованиях in vivo с помощью стабильных изотопов было
показано значительное увеличение оборота свободных жирных кислот в сочетании с усилением липолиза и снижением метаболизма ЛПОНП и хиломикронов (Shekar et al. 2002). Эти изменения наводят на
мысль о нарушении влияния инсулина на постпрандиальный липидный обмен, поскольку в норме инсулин подавляет липолиз с одной стороны, и стимулирует захват свободных жирных кислот, синтез триглицеридов и окисление жиров в пользу утилизации глюкозы с другой.
Пока не ясно, вызвана ли дислипидемия нарушением действия инсулина, или наоборот, гиперлипидемия
служит причиной периферической инсулинорезистентности. Не исключено, что имеют место оба механизма. Так, было показано, что короткий курс некоторых ИП (например, индинавира) может вызвать инсулинорезистентность без изменения липидного профиля (Noor et al., 2001; Noor et al. 2002), а другие ИП
(в частности, ритонавир) вызывают гипертриглицеридемию вследствие повышенного образования триглицеридов в печени, но без выраженных нарушений обмена глюкозы (Purnell et al. 2000). Однако сравнительных клинических исследований, которые бы оценили связь различных ИП с инсулинорезистентностью, пока не проводилось.
Есть основания предполагать, что нарушение липидного обмена — особенно повышение уровней свободных жирных кислот — вносит существенный вклад в инсулинорезистентность скелетных мышц и печени, вероятно вследствие повышенного накопления липидов в этих органах (Gan et al., 2002). Исходя из
этого предположения, висцеральное ожирение может отражать приспособление организма к повышению
уровней свободных жирных кислот и попытку ослабить липотоксическое действие на другие органы.
Эксперименты in vitro показали, что почти все ИП способны вызывать инсулинорезистентность липоцитов. Кратковременное лечение индинавиром вызывало острую и обратимую периферическую инсулинорезистентность у здоровых добровольцев на фоне эугликемической гиперинсулинемии. Вероятная причина инсулинорезистентности — подавление функции мембранного белка-переносчика глюкозы
GLUT-4 — главного транспортного белка, участвующего в стимулированном инсулином захвате глюкозы клетками человека (Murata et al., 2002). Предполагается, что ингибирование GLUT-4 обусловлено общим для большинства ИП структурным компонентом (Hertel et al. 2004). У некоторых пациентов с липодистрофией инсулинорезистентность отчасти может быть связана с нарушением фосфорилирования
глюкозы (Behrens et al., 2002). Предполагается, что это обусловлено нарушением инсулин-зависимого
подавления липолиза и последующим повышением уровней свободных жирных кислот (Behrens et al.,
2002; van der Valk et al. 2001) и накоплением липидов в миоцитах. Периферическая инсулинорезистентность может быть причиной повышения основного обмена при липодистрофии у ВИЧ-инфицированных
и снижением опосредованной инсулином теплопродукции.
Еще одна возможная причина инсулинорезистентности при лечении индинавиром — угнетение транспорта, процессинга и фосфорилирования белка 1c, связывающегося со стероид-чувствительными регуляторными элементами (SREBP-1c) (Caron et al., 2001; Bastard et al., 2002). Этот белок непосредственно,
или через рецептор-?, активируемый пролифераторами пероксисом (PPAR?), регулирует захват и синтез
свободных жирных кислот, дифференцировку и созревание липоцитов и захват ими глюкозы. Предполагают, что такой же механизм имеет место в патогенезе наследственных форм липодистрофии. Кроме того, инсулинорезистентность у больных с перераспределением жира отчасти может быть обусловлена гипоадипонектинемией (Addy et al. 2003).
Источник: www.eurasiahealth.org
