Отдельные ННИОТ: особенности и недостатки

Отдельные ННИОТ: особенности и недостатки

Невирапин (Вирамун®) —– первый разрешенный к применению ННИОТ. Невирапин в сочетании с комбинацией зидовудин + диданозин —– пожалуй, самая древняя схема ВААРТ. Ее изучают с 1993 года, когда было проведено клиническое испытание ACTG 193A, доказавшее ее преимущества перед монотерапией и схемами из двух антиретровирусных средств у пациентов с глубоким иммунодефицитом. Эти преимущества проявлялись как в отношении выживаемости, так и клинического прогрессирования ВИЧ- инфекции, хотя различия во влиянии на выживаемость значимыми не были (Henry, 1998). Весьма подробно схема зидовудин + диданозин + невирапин изучалась и в исследованиях INCAS и ACTG 241 (Raboud, 1999; D'Aquila, 1996). Исследование INCAS показало, что через год применения этой схемы достичь вирусной нагрузки менее 20 мл-1 удается у 51% пациентов, тогда как такой же результат наблюдался лишь у 12% пациентов, получавших зидовудин + диданозин, и у 0% получавших зидовудин + невирапин. Частота клинического прогрессирования ВИЧ-инфекции в этих группах составляла 12 %, 25 % и 23 % соответственно, однако эта разница не была статистически значимой в силу малой выборки пациентов (p=0,08). В то же время в исследовании ACTG 241, проведенном среди леченных пациентов, преимуществ невирапина перед плацебо в сочетании с комбинацией зидовудин + диданозин выявлено не было.

В рандомизированных испытаниях невирапин сопоставляли также с ИП. Исследование Atlantic показало, что результаты применения невирапина и индинавира с комбинацией зидовудин + диданозин сравнимы (van Leeuwen, 2003). В исследовании Combine невирапин и нелфинавир использовали с комбинацией зидовудин + ламивудин. В этом случае была выявлена по крайней мере тенденция к более высокой вирусологической эффективности невирапина (Podzamczer, 2002).

Невирапин провоцирует повышение активности печеночных ферментов у 16% пациентов; изредка нарушение функции печени бывает тяжелым. В связи с этим подбор дозы препарата следует всегда проводить под контролем биохимических показателей функции печени. Данные недавно опубликованного исследования, в соответствии с которыми эти предосторожности у пациентов, ранее получавших эфавиренз (Winston 2004), излишни, пока не подтверждены. В первые 8 недель лечения невирапином активность АлАТ и АсАТ необходимо определять раз в две недели. У 15–20% больных невирапин вызывает сыпь, которая в 7% случаев заставляет отменять препарат (Miller, 1997). Как правило, только сыпь или только увеличение активности аминотрансфераз (не более чем в 5 раз выше верхней границы нормы) отмены препарата не требуют. Предотвратить вызываемую невирапином сыпь антигистаминные средства и стероиды не способны (GESIDA26/02, 2004; Launay, 2004). Показанием к отмене невирапина служит сочетание сыпи с даже незначительным повышением активности аминотрансфераз (в 2 и более раза выше нормы). Риск побочного действия невирапина повышен при хроническом гепатите (Sulkowski, 2000). Кроме того, в одном исследовании было показано, что этот риск зависит и от сывороточной концентрации препарата (Gonzalez, 2002), хотя другие исследования такой связи не обнаружили (Almond, 2004; Dailly, 2004). Сообщалось, что риск побочного действия невирапина повышен при хорошем состоянии иммунной системы. Так, у женщин с числом лимфоцитов CD4 более 250 мкл-1 он был повышен в 12 раз (у 11 % женщин с числом лимфоцитов CD4 более 250 мкл-1 и лишь у 0,9 % женщин с числом лимфоцитов CD4 менее 250 мкл-1). Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США в 2004 году даже выпустило предупреждение на этот счет. Важно отметить, что гепатотоксичность невирапина иногда проявляется лишь спустя несколько месяцев (Sulkowski, 2002). Очень часто на фоне прима невирапина стойко и значительно возрастает активность ?-ГТ, что нередко навлекает на пациентов ложные подозрения в злоупотреблении алкоголем.

На липидный обмен невирапин воздействует положительно. По данным исследований Atlantic и 2NN, невирапин вызывает благоприятные изменения уровней холестерина и триглицеридов и повышает уровень липопротеидов высокой плотности (Van der Valk, 2001; Van Leth, 2004). Это подтверждено испанским исследованием Nefa, которое также показало, что аналогичным, хотя и несколько менее выраженным действием обладает эфавиренз (Fisac, 2002). Предстоит выяснить, будет ли этот положительный побочный эффект невирапина и эфавиренза иметь долговременное клиническое значение и сможет ли он действительно помочь в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

Судя по данным о фармакокинетических свойствах, невирапин можно назначать раз в сутки (Van Heeswijk, 2000). Уже в нескольких исследованиях (2NN, SCAN, VIRGO и Atlantic) невирапин с успехом применяли в дозе 400 мг 1 раз в сутки (Garcia, 2000; Raffi, 2000; van Leeuwen, 2003; Van Leth, 2004).

Эфавиренз (ифавиренц, Сустива®) стал третьим одобренным к применению ННИОТ. Именно на его примере было впервые показано, что ННИОТ по крайней мере не уступают, а возможно и превосходят в эффективности ИП у нелеченных пациентов и пациентов со скромным анамнезом антиретровирусной терапии. В частности, исследование 006, которое сегодня считается вехой в истории лечения ВИЧ- инфекции, показало, что в сочетании с комбинацией зидовудин + ламивудин эфавиренз эффективнее индинавира (Staszewski, 1999). С тех пор эфавиренз сравнивали с другими антиретровирусными средствами во многих крупных рандомизированных исследованиях. Как правило, он показывал себя с самой лучшей стороны. Так, в исследовании CLASS, эфавиренз в сочетании с комбинацией абакавир + ламивудин был значительно эффективнее как ставудина, так и усиленного ампренавира (Bartlett, 2002). Исследование ACTG 5095 установило, что при использовании с базовой комбинацией зидовудин + ламивудин эфавиренз эффективнее абакавира (Gulick, 2004), исследование ACTG 384 показало его превосходство над нелфинавиром (Robbins, 2003; Shafter, 2003), а по данным исследования AI424-034, он по крайней мере не уступает в эффективности атазанавира (Squires, 2004).

Эфавиренз способен вызывает легкое угнетение ЦНС, поэтому его желательно принимать вечером. Пациентов следует предупреждать о возможности этого побочного действия —– обычно оно проявляется дурнотой и сонливостью. Некоторых больных на фоне приема эфавиренза мучают ночные кошмары. Кроме того, пациентов необходимо предостерегать от вождения машины и управления сложной техникой после приема этого препарата. Возможно, выраженность побочного действия эфавиренза на ЦНС зависит от его сывороточной концентрации (Marzolini, 2001). По последним данным, он нарушает структуру сна (Gallego, 2004). Одно исследование показало, что через 4 недели приема эфавиренза на дурноту жаловались 66% больных, на патологические сновидения —– 48%, на сонливость —– 37%, на бессонницу —– 35% (Fumaz, 2002). Со временем все эти нарушения обычно проходят, но у каждого пятого больного сохраняются (Lochet, 2003) —– в таких случаях эфавиренз лучше заменить другим препаратом, если это возможно.

В отличие от невирапина, эфавиренз не оказывает выраженного пагубного действия на печень, и подбирать его дозу под контролем активности печеночных ферментов не требуется. Поскольку эфавиренз обладает большим периодом полужизни, его можно спокойно назначать раз в сутки. В то же время, на липидный обмен эфавиренз действует далеко не столь благоприятно, как невирапин. Кроме того, эфавиренз часто вызывает гинекомастию, которая не только служит психологическим испытанием для пациентов, но и сопровождается болью (Rahim, 2004). Если этот побочный эффект возник, эфавиренз лучше заменить невирапином. Во время беременности эфавиренз противопоказан.

Делавирдин (Рескриптор®) стал вторым ННИОТ, одобренным к применению Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (апрель 1997 года). Сегодня его используют редко, поскольку он требует приема большого количества таблеток 3 раза в сутки. Прежде чем его назначать, необходимо взвесить все за и против. В 1999 году в Европе заявка не регистрацию делавирдина была отклонена из-за недостатка подтверждений эффективности. Тем не менее, по вирусологической эффективности этот препарат, скорее всего, не уступает другим ННИОТ (Wood, 1999; Conway, 2000). Исследование DLV 21, в котором участвовали 369 пациентов, большинство из которых ранее антиретровирусных средств не получали, эффективность схемы делавирдин + зидовудин + ламивудин сопоставляли с эффективностью комбинаций зидовудин + ламивудин и зидовудин + делавирдин. Через год вирусная нагрузка ниже 50 мл-1 наблюдалась у 68% получавших схему из трех препаратов и менее чем у 10% пациентов из групп, которым были назначены по два препарата (Para, 1999). Делавирдин вызывает сыпь еще чаще, чем эфавиренз и невирапин. В исследовании DLV 21 частота данного побочного эффекта составила 30%, и это было подтверждено другими клиническими испытаниями (Sagest, 1998). На фоне приема делавирдина возрастает сывороточная концентрация различных ИП, в том числе ритонавира, нелфинавира и саквинавира (Fletcher, 2000; Harris, 2002). Тем не менее, использовать его в качестве усилителя ИП пока не принято.

Таблица 2.2. Частота наиболее серьезных побочных эффектов невирапина и эфавиренза (по данным исследований, упомянутых в настоящем разделе)

Источник: www.eurasiahealth.org