Чтобы проникнуть в клетку-мишень, ВИЧ должен прикрепиться не только к рецептору CD4, но и к корецепторам. Из них наибольший интерес представляют корецепторы CXCR4 и CCR5. Штаммы ВИЧ, которые нуждаются преимущественно в корецепторе CCR5, называют R5-тропными, а те, что в основном используют CXCR4, — X4-тропными. По данным исследования в двух крупных когортах, около 80% всех
выделенных штаммов ВИЧ тропны к корецептору CCR5, то есть являются R5-тропными. Кроме того,
тропность к корецепторам зависит от стадии ВИЧ-инфекции. Так, R5-тропные штаммы чаще встречаются у пациентов с более высоким числом лимфоцитов CD4 и более низкой вирусной нагрузкой (Moyle,
2004). В свою очередь, X4-тропные штаммы появляются почти исключительно на поздних стадиях болезни: при числе лимфоцитов CD4 свыше 500 мкл-1 тропность к корецепторам CXCR4 проявляют только
6% вирусов, тогда как при падении числа лимфоцитов CD4 ниже 25 мкл-1 — более 50% (Harrigan, 2004).
Как правило, X4-тропные штаммы соседствуют с R5-тропными, и популяция ВИЧ, состоящая только из
X4-тропных штаммов, — исключительная редкость. По данным одного исследования, численность X4-
тропных штаммов существенно выше у пациентов с богатым анамнезом антиретровирусной терапии
(Demarest, 2004).
Блокаторы корецепторов по избирательности действия разделяют на блокаторы корецепторов CCR5 и
блокаторы корецепторов CXCR4. Разработка многих перспективных средств, прежде всего из числа блокаторов корецепторов CCR5, продвинулась уже достаточно далеко. Конкуренция компаний-производителей (Schering-Plough, Pfizer и GlaxoSmithKline) на этом поприще чем-то напоминает конкуренцию за право выпустить на рынок первый ИП в 1995 г. (между компаниями Roche, MSD и Abbott) —
каждый стремится быть первым, и это стремление становится двигателем прогресса.
Надежда на эту группу препаратов велика, однако возникает и ряд вопросов. Во первых, каким больным
больше всего подходят блокаторы CCR5-корецепторов? На первый взгляд, только больным с R5-
тропными штаммами ВИЧ. Хотя все последние исследования и показали, что доля X4-тропных штаммов
в популяции крайне мала (в целом, около 20%), меньше всего пользы блокаторы CCR5-корецепторов,
судя по всему, принесут больным с поздними стадиями ВИЧ-инфекции. Это также означает, что эти
препараты необходимо назначать как можно раньше. Во-вторых, под действием блокаторов CCR5-
корецепторов в популяции ВИЧ в организме преимущество получат X4-тропные штаммы — не принесет
ли это вреда пациентам? По многочисленным данным, в присутствии X4-тропных штаммов ВИЧ число
лимфоцитов CD4 быстро сокращается и болезнь прогрессирует (Connor, 1997; Scarkatti, 1997; Xiao,
1998). Тем не менее, сложные филогенетические исследования показали, что X4-тропные штаммы, которые размножаются на фоне лечения блокаторами CCR5-корецепторов, скорее всего выделяются из существующей популяции, а не образуются под давлением необходимости использовать другие корецепторы
(Lewis, 2004). Как бы то ни было, чем чреват отбор X4-тропных штаммов, пока не известно. Наконец,
встает еще один важнейший вопрос: как определять тропность вирусов? Сегодня это сложное исследование, для которого требуется живая культура клеток, проводит единственная лаборатория —ViroLogic.
Никто не знает, насколько точны ее исследования и какое практическое значение имеет присутствие в
одной популяции и R5-, и X4-тропных штаммов.
Викривирок (SCH-D, Sch-417690) — блокатор CCR5-корецепторов для приема внутрь компании Schering-
Plough. Он уже проходит клинические испытания II фазы. В исследованиях I фазы, результаты которых были представлены в феврале 2004 г., викривирок в максимальной дозе 50 мг/сут сокращал вирусную нагрузку в среднем на 1,62 log10 (в 42 раза) (Schurmann, 2004). По имеющимся данным, переносится
препарат хорошо. В отличие от своего предшественника SCH-C, он не вызывает аритмию (удлинение
интервала QT). Помимо клинических испытаний II фазы у нелеченных больных, викривирок проходит
испытания среди леченных больных и больных с сопутствующим гепатитом C.
Маравирок (UK 427,857) — блокатор CCR5-корецепторов, представляемый компанией Pfizer. Его разработка находится примерно на той же стадии, что и викривирока, и надежды он подает столь же большие. Результаты клинического испытания Ib фазы были опубликованы в сентябре 2003 г. (Pozniak, 2003).
В этом двойном слепом исследовании участвовали 24 пациента с бессимптомной ВИЧ-инфекцией, у которых популяция ВИЧ была представлена R5-тропными штаммами, число лимфоцитов CD4 превышало
250 мкл-1 и вирусная нагрузка была ниже 5000 мл-1. Они были распределены на три группы и в течение
10 суток получали маравирок по 25 мг 1 раз в сутки или по 100 мг 2 раза в сутки, либо плацебо. По истечении 10 дней в группе получавших маравирок по 100 мг среднее сокращение вирусной нагрузки составило 1,42 log10 (26 раз). Во всех проведенных на данный момент исследованиях маравирок переносился
хорошо. Это касается и исследования среди 54 здоровых добровольцев, которые получали препарат в дозе 100 или 300 мг 2 раза в стуки в течение 4 недель (Russell, 2003). Маравирок не действует на X4-
тропные штаммы. В настоящее время он проходит несколько клинических испытаний II фазы.
Аплавирок (873,140) — новый блокатор CCR5-корецепторов компании GlaxoSmithKline. Результаты его
клинических испытаний стали известны в октябре 2004 г. Они мало чем отличаются от данных, представленных конкурентами, — компаниями Schering и Pfizer (Lalezari, 2004). В рандомизированном двойном слепом исследовании аплавирок в разных дозах назначали 40 больным. Среди получавших максимальную дозу 600 мг через 10 дней среднее сокращение вирусной нагрузки составило 1,66 log10 (45 раз).
Переносился препарат хорошо.
TAK-220 — блокатор CCR5-корецепторов японской компании Takeda. После того, как компания отказалась от дальнейших испытаний препарата для в/в введения TAK-779, который вызывал раздражение в
месте инъекции (Este, 2001), началась активная разработка TAK-220 (Iizawa, 2003), предназначенного
для приема внутрь. В экспериментах на крысах и обезьянах установлено, что TAK-220 обладает хорошей
биодоступностью при приеме внутрь. Судя по всему, клинические испытания I фазы уже начинаются.
Pro-140 — блокатор CCR5-корецепторов компании Progenics, действующий подобно моноклональным
антителам (Trkola, 2001). В экспериментах на животных (мышах линии SCID) после однократного введения препарата отмечено выраженное и дозозависимое снижение вирусной нагрузки без признаков ее последующего восстановления при продолжении лечения (Franti, 2002). Данные исследований in vitro указывают на то, что препарат должен переноситься хорошо, поскольку нормальная функция CCR5-
корецепторов не нарушается — по крайней мере, при использовании доз, достаточных для подавления
репродукции ВИЧ (Gardner, 2003). Клинических данных до сих пор не получено, и сведений о переносимости Pro-140 нет.
AMD 070, как и его предшественник AMD-3100, является блокатором CXCR4-корецепторов. Эти рецепторы прежде всего используются R4-тропными SI штаммами, то есть штаммами ВИЧ, которые обнаруживаются на поздних стадиях ВИЧ-инфекции и провоцируют стремительное сокращение лимфоцитов
CD4 (van Rij, 2002). AMD 070 не действует на R5-тропные штаммы. Работа над AMD-3100 была остановлена из-за того, что он давал тяжелые побочные эффекты (аритмию), и теперь все усилия направлены
на AMD 070, который обладает хорошей биодоступностью при приеме внутрь и уже проходит первые
клинические испытания среди людей (Schols, 2003). Здоровые добровольцы переносили препарат хорошо, хотя отмечался лейкоцитоз. Сывороточная концентрация превышала эффективную концентрацию,
необходимую для подавления 90% ВИЧ, установленную в исследованиях in vitro (Stone, 2004) – это означает, что при приеме внутрь AMD 070 должен быть эффективен. Безусловно, очень интересно, получится ли одновременно использовать два ингибитора проникновения: блокаторы и CXCR4-, и CCR5-
корецепторов. Сегодня уже имеются данные исследований in vitro, посвященных проверке этой возможности (Schols, 2004).
Источник: www.eurasiahealth.org
