Острая фаза ВИЧ-1-инфекции

Острая фаза ВИЧ-1-инфекции

Введение

В 40-90% случаев острая фаза ВИЧ-инфекции протекает с выраженной преходящей симптоматикой, совпадающей по времени с активной репликацией ВИЧ и нарастанием специфического иммунного ответа на вирус. Когда число новых случаев ВИЧ-инфекции во всем мире составляет 14 000 в день, включение ее в дифференциальный диагноз лихорадки неизвестного происхождения, пятнисто-папулезной сыпи и лимфаденопатии приобретает особое значение.

Острая лихорадочная фаза ВИЧ-инфекции в большинстве случаев остается недиагностированной: ее симптомы приписывают гриппу, а антитела к ВИЧ на этой стадии еще не определяются. Между тем обнаружить ВИЧ-инфекцию на ранней стадии очень важно — своевременное лечение может продлить больному жизнь и предотвратить заражение его половых партнеров. В этой ситуации решающее значение приобретают настороженность врача к проявлениям ВИЧ-инфекции, выяснение контактов и, при необходимости, проведение лабораторных исследований — выявление антигена p24 или РНК ВИЧ.

Иммунологические и вирусологические изменения в острой фазе ВИЧ-инфекции

Во время острой фазы ВИЧ-инфекции отсутствие специфического иммунного ответа позволяет вирусу активно реплицироваться и достигать высоких концентраций в крови — более 100 млн копий РНК ВИЧ в 1 мл. Во время этого начального цикла вирусной репликации происходят важные патогенетические процессы. К ним относятся заселение вирусом различных тканей и разрушение специфичных к ВИЧ лимфоцитов CD4. Обычно очень высокая виремия бывает непродолжительной, что указывает на способность организма к иммунному ответу и подавлению репликации вируса. В последующие недели концентрация вируса в крови снижается в несколько раз, после чего достигает относительно постоянного уровня — так называемой контрольной точки. Контрольная точка после завершения острой фазы является четким прогностическим фактором в отношении скорости дальнейшего прогрессирования инфекции (Mellors, 1995).

На репликацию вируса в острой фазе и установку контрольной точки могут влиять несколько факторов. К ним относятся жизнеспособность вируса, генетические особенности организма и иммунный ответ. В то время как нейтрализующие антитела к ВИЧ-1 редко обнаруживаются во время острой фазы ВИЧ-инфекции, ряд исследований показал, что специфический клеточный иммунный ответ на ВИЧ-1 играет важную роль в первичном подавлении репродукции вируса на этой стадии инфекции. Во время этой фазы обнаружено массивное образование олигоклональных лимфоцитов CD8 (Pantaleo, 1994), появление которых совпадало по времени с первичным снижением виремии (Koup, 1994; Borrow, 1994). Эти специфические лимфоциты CD8 способны элиминировать ВИЧ-инфицированные клетки напрямую путем цитолиза без ограничения по HLA класса I или посредством вырабатываемых ими цитокинов, хемокинов и других растворимых факторов, и тем самым — препятствовать репликации вируса (Yang, 1997). Биологическая значимость специфических к ВИЧ цитотоксических T-лимфоцитов CD8 в острой фазе ВИЧ-инфекции была продемонстрирована в двух недавних исследованиях in vivo, показавших резкое повышение концентрации вируса иммунодефицита обезьян (ВИО) и ускорение прогрессирования инфекции у макак после искусственного снижения числа лимфоцитов CD8 (Schmitz, 1999; Jin, 1999). Об антивирусном действии специфических лимфоцитов CD8 во время отрой фазы инфекции свидетельствуют также быстрый отбор штаммов вируса с мутациями эпитопа CD8, которые обнаруживались у человека и макак через несколько недель после заражения ВИЧ и ВИО соответственно (Allen, 2000; O’Connor, 2002; Price, 1997).

Во время острой фазы инфекции снижается число лимфоцитов CD4, иногда до уровня, достаточного для развития оппортунистических инфекций (Gupta, 1993; Vento, 1993). Хотя по завершении острой фазы число лимфоцитов CD4 восстанавливается, в отсутствие антиретровирусной терапии оно редко достигает значений, которые были до заражения ВИЧ. Помимо снижения числа этих клеток, нарушается и их функция, в чем, по-видимому и заключается наиболее характерный элемент патогенеза ВИЧ-1-инфекции. Функция специфических к ВИЧ лимфоцитов CD4 нарушается уже в начале острой фазы инфекции (Rosenberg, 1997; Altfeld, 2001; Lichterfeld, 2004), по-видимому потому, что вирус преимущественно поражает именно эти клетки (Douek, 2002). Нарушение функции лимфоцитов CD4 приводит к нарушению ответа на другие уже встречавшиеся антигены, а также на новые антигены (Lange, 2003). Нарушение функции специфических к ВИЧ лимфоцитов CD4 (T-хелперов) влечет за собой нарушение функции специфических к ВИЧ лимфоцитов CD8 (Lichterfeld, 2004).

Помимо иммунного ответа на восприимчивость к ВИЧ и скорость прогрессирования ВИЧ-инфекции существенно влияют генетические особенности организма. Самая важная из них — делеция в гене, кодирующем главный корецептор ВИЧ на лимфоцитах CD4 — хемокиновый рецептор CCR5 (Samson, 1996). У гомозигот по делеции 32 пары оснований (CCR5delta32) на поверхности клеток нет рецептора CCR5, поэтому они могут заразиться только теми штаммами ВИЧ, которые используют другие корецепторы, например CXCR4. Таким образом, у гомозигот CCR5delta32 отмечается значительная устойчивость к ВИЧ-инфекции (Samson, 1996); однако у них описаны случаи инфекции, вызванной штаммами ВИЧ-1, использующими рецептор CXCR4 (O’Brien, 1997; Biti, 1997). У гетерозигот по этой делеции отмечена существенно меньшая контрольная точка и более позднее развитие СПИДа. Помимо мутаций генов хемокиновых рецепторов описана зависимость прогрессирования инфекции от некоторых аллелей HLA класса I, в том числе HLA-B27 и -B57 (O’Brien, 2001; Kaslow, 1996). Последние исследования показали, что у лиц с HLA-B57 значительно реже развиваются клинические проявления острой фазы ВИЧ-инфекции и достигается большее подавление репликации ВИЧ после острой фазы (Altfeld, 2003). Эти данные показывают, что генетические факторы могут влиять на клинические проявления острой фазы ВИЧ-инфекции и оказывают важное влияние на контрольную точку и дальнейшую скорость прогрессирования болезни.

Клиническая картина

По завершении инкубационного периода, который длится от нескольких дней до нескольких недель, в большинстве случаев развивается острое гриппоподобное заболевание. Острая фаза ВИЧ-1-инфекции может протекать по-разному. Отмечено, что чем тяжелее ее симптомы и чем дольше они сохраняются, тем быстрее развивается СПИД (Vanhems, 1998; Vanhems, 2000; Sinicco, 1993; Pedersen, 1989; Keet, 1993; Lindback, 1994). Впервые клинические проявления острой фазы ВИЧ-1-инфекции были описаны в 1985 г. как мононуклеозоподобный синдром (Cooper, 1985). Самые частые симптомы — лихорадка, пятнисто-папулезная сыпь, язвы на слизистой полости рта, лимфаденопатия, артралгия, фарингит, недомогание, похудание, асептический менингит и миалгия (табл. 1) (Kahn, 1998). В исследовании Hecht и соавт(Hecht, 2002) наиболее чувствительными клиническими критериями острой лихорадочной фазы ВИЧ инфекции признаны лихорадка (80%) и недомогание (68%), а наиболее специфичными — похудание (86%) и язвы слизистой полости рта (85%). В этом же исследовании наибольшая предсказательная ценность положительного результата была у лихорадки и сыпи (особенно при их сочетании), за ними шли язвы слизистой полости рта и фарингит. В исследовании Daar и соавт. наибольшая предсказательная ценность отмечена у лихорадки, сыпи, миалгии, артралгии и ночных потов (Daar, 2001).

Острая лихорадочная фаза ВИЧ-инфекции обычно продолжается 7-10 дней, очень редко — более 14 дней. Из-за неспецифичности симптомов диагностика этой стадии ВИЧ-инфекции является трудной задачей, в решении которой помогает тщательный сбор анамнеза и выяснение контактов.

Диагностика

Диагноз острой фазы ВИЧ-инфекции ставится при выявлении репликации ВИЧ в отсутствие антител к нему (антитела появляются позже). Среди различных методов диагностики наиболее чувствительным служит выявление РНК ВИЧ-1 в плазме.

В недавно опубликованном исследовании (Hecht, 2002) чувствительность всех исследований на РНК ВИЧ (метод разветвленной ДНК, ПЦР, олигонуклеотидные зонды) составила 100%, однако в 2-5% случаев были получены ложноположительные результаты. В большинстве случаев они соответствовали концентрации РНК ВИЧ менее 2000 мл–1, т.е. намного ниже типичных для этой стадии ВИЧ-инфекции показателей (по нашим данным, средняя концентрация РНК ВИЧ составляет 13 ? 106 мл–1, а диапазон — 0,25-95,5 ? 106 мл–1). Во всех ложноположительных случаях при повторном определении РНК ВИЧ в том же образце плазмы тем же методом получены отрицательные результаты. Таким образом, чувствительность и специфичность дублированного определения РНК ВИЧ в одном образце составляют 100%. Чувствительность определения антигена p24 составляет лишь 79%, а специфичность — 99,5-99,96%. Диагноз острой фазы ВИЧ-инфекции необходимо подтвердить через несколько недель выявлением сероконверсии (положительным результатом исследования на антитела к ВИЧ).

Во время острой фазы ВИЧ-инфекции нередко отмечается выраженное падение числа лимфоцитов CD4. Затем это число повышается, но обычно не достигает первоначального уровня. Число лимфоцитов CD8, наоборот, сразу увеличивается, при этом отношение CD4/CD8 может стать менее 1.

В дифференциальной диагностике главное место занимает инфекционный мононуклеоз. Следует учесть также гепатит, грипп, токсоплазмоз, сифилис и побочные эффекты лекарственных средств. В целом, самый важный момент в диагностике острой лихорадочной фазы ВИЧ-инфекции — это как раз включение ее в дифференциальный диагноз. Когда ВИЧ-инфекция заподозрена, остается провести тест на антитела к ВИЧ и — при необходимости — определить вирусную нагрузку (рис. 1).

Рисунок 1. Диагностический алгоритм при подозрении на острую лихорадочную фазу ВИЧ-инфекции (источник: Hecht et al., AIDS 2002).

Лечение

Цель антиретровирусной терапии во время острой лихорадочной фазы ВИЧ-инфекции — сократить число зараженных клеток, сохранить специфический иммунный ответ на ВИЧ и, по возможности, снизить вирусологическую контрольную точку. В последние годы в нескольких исследованиях было показано, что лечение острой лихорадочной фазы ВИЧ-инфекции позволяет добиться длительного снижения виремии, сохранить и даже увеличить число специфичных к ВИЧ T-хелперов и сохранить высокую гомогенность вирусной популяции.

Первые исследования терапии во время острой фазы ВИЧ-инфекции с последующими плановыми перерывами показали, что с помощью антиретровирусных средств можно поддержать специфический им- мунный ответ на ВИЧ (Rosenberg, 2000). Большинство пациентов через некоторое время смогли прекратить лечение и достигли по крайней мере временного подавления репликации вируса; у некоторых из них концентрация РНК ВИЧ сохранялась на уровне
Отдаленная польза раннего начала лечения пока не доказана. Не ясно также, сколько продолжается период острой фазы инфекции, в течение которого начало терапии позволяет добиться иммунологического, вирусологического и клинического успеха. До тех пор, пока ответы на эти вопросы не найдены, лечение пациентов с острой лихорадочной фазой ВИЧ-инфекции должно проводиться в рамках контролируемых испытаний (Yeni, 2002). Если это не осуществимо, пациенту следует предложить пройти стандартный курс терапии первого ряда. Перед началом антиретровирусной терапии следует открыто обсудить с пациентом связанные с ней вопросы: предупредить, что польза раннего лечения пока не доказана, рассказать о риске осложнений антиретровирусной терапии и перерывов в ней (включая побочные эффекты, развитие устойчивости, острый ретровирусный синдром во время реактивации вируса), а также о риске передачи ВИЧ и суперинфекции во время перерывов в лечении.

Источник: www.eurasiahealth.org