Системные неходжкинские лимфомы (НХЛ)

Системные неходжкинские лимфомы (НХЛ)

Тесная связь между системными НХЛ и СПИДом известна уже давно — первые случаи были описаны уже через год после открытия СПИДа и еще до того, как был открыт ВИЧ (Ziegler, 1982). С 1985 г. НХЛ высокой степени злокачественности относятся к критериям СПИДа.

90% обусловленных ВИЧ НХЛ — B-клеточные. Почти всегда они характеризуются высокой степенью злокачественности. Преобладают два основных гистологических типа, по классификации ВОЗ это лимфома Беркитта, на которую приходится 30-40% случаев, и диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома, на которую приходится 40-60% случаев. Однако относительно большую долю ВИЧ- обусловленных лимфом (до 30%) не удается классифицировать даже в специализированных лабораториях. Небольшая часть НХЛ (1-3%) приходится на первичную лимфому серозных оболочек, или лимфому полостей тела, которая рассматривается отдельно (см. ниже).

До появления ВААРТ прогноз у больных с НХЛ был плохим, продолжительность жизни составляла от 6 до 9 мес (Levine, 2000). С появлением ВААРТ ситуация стала меняться. Меняется ли при этом клинический и гистологический спектр НХЛ — пока не ясно.

Клиническая картина

Главный симптом — увеличение лимфоузлов. Лимфомы представляют собой плотные, неподвижные или малоподвижные безболезненные образования. К моменту постановки диагноза у многих больных имеется поздняя стадия лимфомы. Почти всегда ставится III-IV стадия по Анн-Арборской классификации; в большинстве случаев (60-80%) обнаруживаются B-симптомы (см. табл. 2б) — лихорадка, ночные поты и потеря веса. Нередко наблюдаются астения, выраженное недомогание и быстрое ухудшение физического состояния. Часто имеются экстранодальные очаги, иногда очень большие. В нашей когорте из 203 больных хотя бы один экстранодальный очаг был обнаружен у 81% больных (Hoffmann, 2003). Очаги возможны в любых органах — сердце, яичках, молочных железах, мочевом пузыре, глазнице, мышцах, костях. Однако чаще всего очаги обнаруживаются в ЖКТ, печени и костном мозге. Возможно также вторичное поражение ЦНС. При наличии экстранодальных очагов симптоматика зависит от локализации очагов. Возможны боль в животе при гепатоспленомегалии, кровотечения или симптомы кишечной непроходимости при поражении кишечника, боль в костях при опухолевой инфильтрации скелета и головная боль при поражении головного мозга.

Диагностика

Важное значение имеет быстрая гистологическая диагностика. Если провести биопсию костного мозга нельзя, для исследования нужно взять удаленный целиком лимфоузел (например, шейный, подмышечный или паховый). Для получения отчетливого образца обычно пункционной биопсии лимфоузла недостаточно. Нужно направить материал в специализированную лабораторию, имеющую большой опыт по изучению морфологии лимфоузлов. У всех больных с подозрением на НХЛ диагноз ставится по Анн-Арборской классификации (табл. 2а, б).

Базовые диагностические исследования для определения стадии — рентгенография грудной клетки, УЗИ брюшной полости, трепанобиопсия костного мозга (пункции костного мозга недостаточно!) и КТ шеи, грудной клетки и живота. Помимо определения иммунного статуса и вирусной нагрузки как минимум нужно провести анализ крови, определить СОЭ, уровни C-реактивного белка и мочевой кислоты, активность ЛДГ, биохимические показатели функции почек и печени, электролиты. ЭКГ и ЭхоКГ также имеют важное значение. Только сделав эти исследования до начала лечения можно будет оценить кардиотоксичность химиотерапии (антрациклинов!) в дальнейшем. Перед началом лечения блеомицином нужно провести исследование функции внешнего дыхания.

После двух циклов химиотерапии проводят повторное обследование для оценки стадии опухоли и эффективности лечения. В этом случае определять стадию нужно исходя из первоначальной локализации лимфомы. После завершения протокола химиотерапии необходимо провести полное обследование с трепанобиопсией костного мозга (если он был поражен изначально) и полной КТ. При полной ремиссии обследование рекомендуется в первое время делать каждые 3 месяца. Через год интервалы можно продлить до 6 мес. и через 2 года — до 12 мес. Рецидивы после ремиссии длительностью более трех лет встречаются редко.

На поздних стадиях болезни (стадии III-IV по Анн-Арборской классификации), и в особенности при поражении ЛОР-органов перед началом системной химиотерапии следует провести люмбальную пункцию, чтобы исключить поражение мозговых оболочек. При этом для профилактики следует интратекально ввести 15 мг метотрексата.

Лечение

В связи с очень быстрой диссеминацией лимфом даже при «ранней» диагностике опухоль редко бывает ограниченной. Реальная стадия нередко недооценивается, поэтому при каждой ВИЧ-обусловленной лимфоме высокой степени злокачественности следует начинать сразу с системной химиотерапии, направленной на радикальное излечение. Изолированные хирургическое лечение и лучевая терапия не достаточны. Лечение нужно начинать быстро, так как опухоль прогрессирует быстро. В частности, не следует терять время на длительное обследование с целью определения стадии: необходимые исследования нужно провести за неделю.

В Европе диффузные крупноклеточные НХЛ уже много лет лечат схемами на основе CHOP (циклофосфамид, адриамицин, винкристин и преднизолон) обычно 4-6 циклов, см. табл. 3. На сегодняшний день это самая эффективная схема. Химиотерапию CHOP можно проводить амбулаторно, она очень хорошо переносится.

Проводят не менее 4 циклов — и насколько это возможно — 2 цикла после достижения полной ремиссии.

Стандартная трехнедельная схема CHOP («CHOP-21») показана в табл. 3. После успешного применения у пожилых ВИЧ-отрицательных больных «CHOP-14» (Pfreundschuh, 2004), у ВИЧ-инфицированных также стали применять сжатый вариант «CHOP-21» — «CHOP-14» (один цикл каждые две недели). Включение в эту схему ростового фактора Г-КСФ (например, Филграстима 30-48 млн ед или Нейпогена™ 300/480 мкг п/к 1 раз в сутки с 4-х по 13-е сутки) снижает длительность нейтропении. При этой схеме не только укорачивается период повышенной восприимчивости к инфекциям, но и повышается интенсивность доз химиотерапии. Контролируемых испытаний этой схемы у ВИЧ-инфицированных пока нет. Мы получили отличные результаты при использовании этой схемы у большинства ВИЧ-инфицированных, что подтверждает приемлемость сокращения интервала между циклами химиотерапии.

Мы рекомендуем назначать ТМП/СМК в качестве адъювантной терапии на время химиотерапии и еще до одного месяца после ее завершения (960 мг 3 раза в неделю), независимо от числа лимфоцитов CD4. Для защиты слизистой рта нужны полоскания и местные противогрибковые препараты, например амфотерицин. Важный фактор — хорошая соблюдаемость назначений. Во время химиотерапии нужно не реже двух раз в неделю наблюдать пациента, проводить анализ крови, определять биохимические показатели функции почек и печени.

Химиотерапию обычно продолжают в полной дозе согласно протоколу, если число лейкоцитов после снижения опять возвращается до уровня более 3000 мкл^-1 и число тромбоцитов к установленному сроку составляет более 80 000 мкл^-1. Больным нужно рекомендовать ежедневно измерять температуру тела и немедленно обращаться к лечащему врачу при ее повышении.

Ритуксимаб при ВИЧ-инфекции

Создание ритуксимаба (моноклональные антитела к CD20, Мабтера™) было одним из самых больших достижений онкологии за последние годы. Эти антитела высокоспецифично связываются с B-лимфоцитами, несущими CD20 (CD20 экспрессируется большинством лимфомных клеток), и при многих лимфомах существенно повышают эффективность стандартной химиотерапии и длительность ремиссий. Комбинация CHOP и ритуксимаба («R-CHOP») сегодня стала стандартом в лечении многих лимфом (обзор: Kneba, 2001). Ритуксимаб обычно хорошо переносится, но часто приводит к длительному снижению числа B-лимфоцитов, а в некоторых случаях вызывает тяжелую нейтропению (Voog, 2003). Приносит ли у ВИЧ-инфицированных ритуксимаб такую же пользу, как у ВИЧ-отрицательных, не ясно. Результаты кооперированного проспективного и рандомизированного исследования в США (AMC 010) только усилили сомнения на этот счет (Kaplan, 2003). 143 больных с CD20-положительной СПИД- обусловленной НХЛ были рандомизированы на две группы: получающие CHOP или R-CHOP (ритуксимаб в обычной дозе 375 мг/м? в 1-й день с ежемесячной поддерживающей терапией в течение 3 мес после химиотерапии). Помимо химиотерапии все больные также получали Г-КСФ, профилактику ТМП/СМК и ВААРТ без зидовудина. Исходные различия между группами были минимальны. В группе, получавшей ритуксимаб, число лимфоцитов CD4 было немного ниже (128 против 158 мкл^-1, статистически не значимо). По другим параметрам, в частности по гистологическим характеристикам, стадии болезни и т.п., значимых различий не было. Запланированные циклы CHOP в обеих группах были проведены даже с одинаковой интенсивностью доз, и в обеих группах потребовалось лишь небольшое снижение доз.

Результаты получены следующие: по длительности ремиссии, безрецидивного периода и общей выживаемости значимых различий не было. Однако нейтропения и частота инфекций (особенно тяжелых) в группе, получавшей ритуксимаб, были значительно выше. Из 15 больных, умерших от инфекций, 14 получали ритуксимаб. Самой частой причиной смерти был сепсис, вызванный различными бактериями (выделены как грамположительные, так и грамотрицательные возбудители). Большинство смертей (8 из 15) произошли в первые два цикла, но 6 больных умерли при лечении ритуксимабом на последней неделе химиотерапии. Смертельные исходы были во всех клиниках, и поэтому не связаны с недостатком опыта персонала в каком-либо из учреждений. Еще один фактор риска «смерти от инфекции» — низкое исходное число лимфоцитов CD4 — у 8 из 13 больных оно было менее 50 мкл^-1. Причины высокой частоты тяжелых инфекций пока не ясны. Патофизиологически возможно, что при исходных дефектах T-лимфоцитов, имеющихся у ВИЧ-инфицированных, вызванное ритуксимабом снижение числа B-лимфоцитов имеет особенно неблагоприятные последствия.

Эти данные еще предстоит проверить в дальнейших исследованиях, но на первый взгляд ритуксимаб не приносит заметной пользы ВИЧ-инфицированным с лимфомами высокой степени злокачественности, однако повышает риск инфекций. В итальянском исследовании, в котором ритуксимаб назначался со схемой CDE (циклофосфамид, доксорубицин, этопозид), смертельные инфекции возникли у 8% больных (Spina, 2004); и в этом случае эффект ритуксимаба у ВИЧ-инфицированных тщательно изучается. Мы считаем, что у ВИЧ-инфицированных ритуксимаб следует использовать или только в рамках клинических испытаний, или у больных с небольшим иммунодефицитом либо без иммунодефицита.

Химиотерапия, более интенсивная чем стандартная CHOP

После того, как первые исследования показали, что интенсивная химиотерапия приводит к диспропорционально высокому риску инфекций и токсическим осложнениям (Kaplan, 1997), долгое время в отношении ВИЧ-инфицированных сохранялась тенденция воздерживаться от терапии или использовать схемы со меньшими дозами. С появлением ВААРТ ситуация стала меняться. Ряд проспективных исследований показал, что при ВААРТ переносимость химиотерапии улучшается (Powles, 2002; Sparano, 2004).

В последние годы опубликовано несколько небольших предварительных исследований, в которых ВИЧ- инфицированные получали схемы CHOP. Проводились также исследования, в которых применялся липосомный доксорубицин, Целикс™ (Levine, 2004) или повышенная доза циклофосфамида (Costello, 2004). Кроме того, снова и снова предлагается использовать схему CDE для преодоления возможной устойчивости лимфомных клеток к химиотерапии путем инфузий препаратов в течение нескольких дней (Sparano, 2004). В этих исследованиях частота полных ремиссий составила 50-75%. По нашему опыту при помощи ВААРТ и стандартной схемы CHOP также можно достичь частоты полных ремиссий до 70%. Преимущество же новых методов перед CHOP остается пока не доказанным. С нашей точки зрения, новые методы еще рано использовать вне клинических испытаний.

Сегодня у ВИЧ-инфицированных возможна даже трансплантация стволовых клеток крови, что еще несколько лет назад казалось немыслимым. Очень высокие дозы миелоаблативной химиотерапии в сочетании с ВААРТ переносятся хорошо (Gabarre, 2000 и 2004; Kang, 2002; Re, 2003; Krishnan, 2004). У ВИЧ- инфицированных с лимфомой Беркитта успешно применяются также интенсивные протоколы, которые разрабатывались для ВИЧ-отрицательных больных (см. ниже).

Сегодня главный вопрос о более интенсивной химиотерапии у ВИЧ-инфицированных заключается не в том, можно ли ее использовать, а в том, кому она в действительности нужна.

ВААРТ и классические факторы риска

На первый взгляд влияние ВААРТ на прогноз ВИЧ-обусловленной НХЛ кажется противоречивым. По крайней мере четыре больших когортных исследования (Conti, 2000; Levine, 2000; Matthews, 2000; Chow, 2001) показали неутешительные результаты. С другой стороны многочисленные, по большей части небольшие, но тщательно проанализированные и проспективные исследования показали, что ВААРТ существенно улучшает прогноз (Thiessard, 2000; Antinori, 2001; Besson, 2001; Ratner, 2001; Powles, 2002; Vilchez, 2002; Navarro, 2003; Vaccher, 2003; Sparano, 2004). Помимо улучшения выживаемости некоторые исследования показали улучшение безрецидивной выживаемости, частоты ответа на лечение и даже улучшение переносимости химиотерапии.

Хотя «классические» факторы риска при НХЛ (в том числе стадия по Анн-Арборской классификации, активность ЛДГ, возраст, оценка по шкале Карновского) у ВИЧ-инфицированных имеют меньшее значение для выживаемости, чем факторы, связанные с ВИЧ-инфекцией (число лимфоцитов CD4, СПИД в анамнезе), значимость последних на фоне ВААРТ может снижаться. В нашем кооперированном когортном исследовании, в которое вошли 200 больных, иммунологический и вирусологических успех ВААРТ был важным и независимым прогностическим фактором (Hoffmann, 2003). Это справедливо также для больных, у которых к моменту развития лимфомы изначально сохранялся хороший иммунный статус (число лимфоцитов CD4 > 200 мкл^-1). Дополнительными факторами риска были только экстранодальные очаги и СПИД в анамнезе, но их прогностическая значимость была относительно небольшой.

Таким образом, у больных, не получавших АРТ, шансы на полную ремиссию могут быть неплохими, даже при неблагоприятных условиях начала лечения (поздняя стадия лимфомы или ВИЧ-инфекции). Если есть возможность восстановления иммунитета с помощью ВААРТ и общее состояние больного позволяет, ВААРТ нужно начать как можно скорее. Даже при умеренном иммунодефиците максимальное восстановление иммунитета должно быть целью лечения у каждого больного. Химиотерапию нужно подбирать с целью полного излечения и, по возможности, не снижать дозы.

Какую ВААРТ проводить и когда?

Если больной уже получает адекватную ВААРТ, во время химиотерапии ее по возможности следует продолжать. У больных, которые не получали АРТ, до начала ВААРТ можно провести один или два цикла CHOP. Некоторые специалисты предпочитают завершить все 6 циклов химиотерапии до начала ВААРТ, чтобы избежать лекарственных взаимодействий и кумулятивной токсичности (Little, 2003). Мы считаем, что это не обязательно. Однако правильно выбрать АРВ препараты не просто. Ставудин, зальцитабин и диданозин часто вызывают полинейропатию (винкристин!), но менее токсичны для костного мозга, чем зидовудин. О взаимодействиях ИП и ННИОТ с CHOP известно мало, а также об их влиянии на метаболизм циклофосфамида и других цитостатиков. Влияние на доксорубицин, по-видимому, ограничено (Toffoli, 2004).

У больных, начинающих АРТ впервые, можно назначать комбинацию абакавира или тенофовира с ламивудином и ННИОТ. Однако при высокой вирусной нагрузке в этом случае может быстро развиться устойчивость, которая ограничит дальнейший выбор препаратов. Мы рекомендуем начинать лечение с комбинаций на основе ИП и регулярно измерять концентрацию препаратов в плазме.

Отдельные виды лимфом

Лимфома Беркитта и Беркитт-подобные лимфомы. Особенно высокая пролиферативная активность и быстрый рост этих лимфом являются проблемой даже у ВИЧ-отрицательных больных. При этих лимфомах схемы CHOP для лечения недостаточно (Trumper, 2001). Хотя не ясно, относится ли это и лимфомам Беркитта у ВИЧ-инфицированных, многие специалисты в последние годы лечат таких больных более интенсивно.

Германская группа по кооперированным исследованиям острых лимфобластных лейкозов у взрослых (GMALL) разработала модифицированный протокол, который используется в основном для лечения лимфомы Беркитта и B-клеточных острых лимфобластных лейкозов и состоит из 4-6 коротких интенсивных пятидневных циклов полихимиотерапии с чередованием циклов A и B. Перед началом первого цикла проводились циторедуктивные курсы циклофосфамида и преднизона по 5 дней каждый. В ходе цикла A в течение 5 дней вводились фракционированные дозы ифосфамида, средние или высокие дозы метотрексата (500-3000 мг/м2), тенипозид (VM26), цитарабин (ara-C), винкристин и дексаметазон. В ходе цикла B цитарабин, тенипозид и ифосфамид заменялись на доксорубицин и циклофосфамид (Hoelzer, 1996). Предварительные данные у ВИЧ-инфицированных показали, что результаты были лучше, чем при применении CHOP (Hoffmann, 2004), и были сопоставимы с показателями у ВИЧ-отрицательных больных (Oriol, 2003). Однако протокол GMALL — это очень интенсивная химиотерапия, которая не осуществима в амбулаторных условиях. В течение нескольких недель очень важно тщательно наблюдать больного в стационаре. Клиники, не имеющие опыта использования данного протокола, не должны применять его у ВИЧ-ифицированных.

Помимо протокола GMALL описано применение еще ряда интенсивных протоколов (Fieschi, 2001; Cortes, 2002; Lichtman, 2003; Wang, 2003). Существенной проблемой в большинстве текущих исследований является отсутствие контрольной группы и рандомизации. Поэтому определенный ответ на вопрос, следует ли лимфому Беркитта у ВИЧ-инфицированных лечить интенсивными протоколами, сегодня вряд ли будет получен.

Плазмабластные лимфомы. Это относительно новый вид лимфом у ВИЧ-инфицированных. Плазмабластные лимфомы, по-видимому, принадлежат к группе диффузных крупноклеточных НХЛ, но имеют исключительно характерный иммунофенотип: они не несут маркеров B-клеточного антигена CD20, но реагируют с антителами к рецепторам плазматических клеток VS38c и CD138 (Brown, 1998; Teruya-Feldstein, 2004). Поражается ротовая полость (Flaitz, 2002; Gaidano, 2002), возможны очаги и другой локализации (Chetty, 2003). Существует тесная связь с герпесвирусом человека типа 8 (Cioc, 2004). Как и лимфома Беркитта, для плазмабластных лимфом характерна очень высокая пролиферативная активность и высокая злокачественность. Последние данные показали, что ВААРТ значительно улучшает прогноз, который до этого был крайне неблагоприятным (Teruya-Feldstein, 2004; Lester, 2004). Мы считаем, что лечение должно быть более интенсивным, чем CHOP-21.

Первичная лимфома серозных оболочек (ПЛСО). Это относительно редкий тип лимфом, известный также под названием лимфома полостей тела (Carbone, 1997, 2000). Гистологически эти лимфомы диагностировать нередко очень трудно. Определяемое на глаз объемное образование обычно отсутствует, единственное что обнаруживается — это злокачественные клетки в полостях тела (например, плевральной, брюшной, полости перикарда). Есть гистологическое сходство с иммунобластными и анапластическими клетками с ни B-, ни T-фенотипом. ПЛСО нужно исключать у каждого ВИЧ-инфицированного с выпотом в плевральной полости или полости перикарда, в котором содержатся злокачественные клетки. О подозреваемом диагнозе нужно сообщать патоморфологу.

Характерна тесная связь с герпесвирусом человека типа 8, который можно обнаружить в злокачественных клетках. Недавно был описан солитарный вариант, который ни морфологически, ни иммунофенотипически не отличался от классических типов ПЛСО (Chadburn, 2004). Ответ на CHOP обычно слабый и хуже, чем при центробластной НХЛ (Simonelli, 2003). Описаны клинические случаи с полной ремиссией на фоне одной только ВААРТ (Boulanger, 2001; Hocqueloux, 2001). В то же время мы наблюдали двух больных с ПЛСО, которые несмотря на CHOP и ВААРТ умерли от прогрессирования лимфомы за несколько месяцев.

Сообщалось о применении комбинированной химиотерапии с высокими дозами метотрексата, на которых у 3 из 7 больных удалось достичь полной ремиссии; учитывая плохой прогноз, это значительное достижение, требующее дальнейших исследований (Boulanger, 2003). С другой стороны, есть сообщения в которых даже интенсивные протоколы были безуспешными (Waddington, 2004).

Лечение рецидивов, трансплантация стволовых клеток крови

Сегодня каких-либо общих рекомендаций по лечению рецидивов НХЛ дать нельзя. Прогноз при рецидиве НХЛ в целом неблагоприятный. Группа из США сообщила о хороших результатах применения протокола ESHAP (этопозид, метилпреднизолон, цитарабин и цисплатин); протокол DHAP в этих случаях, по-видимому, не эффективен (Bi, 2001). Эффективной также может быть схема EPOCH. Резервные схемы монотерапии митогуазоном и липосомным даунорубицином хорошо переносятся, но оказывают только паллиативное действие (Levine, 1997; Tulpule, 2001).

В каждом случае нужно проверить, применима ли у больного с рецидивом лимфомы аутотрансплантация стволовых клеток крови (АТСКК) в принципе. При АТСКК интенсивность химиотерапии можно существенно повысить — после высокодозной миелоаблативной химиотерапии больному вводят аутологичные или аллогенные стволовые клетки крови.

К сегодняшнему дню описано более 50 случаев АТСКК у ВИЧ-инфицированных (Gabarre, 2000 + 2004; Berenguer, 2003; Ellent, 2003; Krishnan, 2004; Re, 2003), включая даже случаи аллотрансплантации стволовых клеток крови (Klang, 2002). Основная проблема во многих гематологических клиниках касается хранения стволовых клеток. Согласно строгим правилам, хранить ВИЧ-инфицированный материал вместе со стволовыми клетками не инфицированных больных запрещается; поэтому требуется дополнительная (дорогостоящая) аппаратура.

Источник: www.eurasiahealth.org