Саркома Капоши

Саркома Капоши

Саркома Капоши — это многоочаговая злокачественная опухоль, которая поражает весь организм, происходит из эндотелия сосудов и обладает различным клиническим течением. Чаще всего болезнь проявляется поражением кожи, но способна затрагивать и слизистые оболочки, и лимфатическую систему, и внутренние органы (прежде всего легкие и ЖКТ). Описано четыре клинические формы саркомы Капоши: классическая (европейская), иммуносупрессивная, эндемическая (африканская) и эпидемическая (ассоциированная со СПИДом).

Все формы саркомы Капоши обусловлены инфекцией, вызываемой герпесвирусом человека типа 8, который передается половым путем, с кровью или слюной. За несколько месяцев до появления очагов саркомы Капоши в результате присутствия герпесвируса человека типа 8 в крови образуются специфические антитела. Недавно описаны случаи возникновения кожных очагов, по времени совпадающие с сероконверсией (Andreoni et al. 2002).

Саркома Капоши у ВИЧ-инфицированных является СПИД-индикаторным заболеванием. Бурное и тяжелое течение болезни со смертельным исходом наблюдали у ВИЧ-инфицированных с глубоким нелеченным иммунодефицитом. В подобных случаях средняя продолжительность жизни после постановки диагноза не достигает и года. С появлением в 1996 году ВААРТ частота саркомы Капоши среди ВИЧ- инфицированных резко сократилась (по данным дерматовенерологического отделения Госпиталя Франкфуртского университета — на 90%) и протекать заболевание стало гораздо легче. Зачастую с восстановлением иммунной системы и снижением вирусной нагрузки очаги саркомы Капоши перестают развиваться или полностью исчезают. Таким образом, из всех возможных методов лечения эпидемической саркомы Капоши главным является ВААРТ. Ее можно сочетать с местным лечением — криодеструкцией, ретиноидами и лучевой терапией. Необходимость применять интерферон, паклитаксел или химиотерапию липосомальными антрациклинами возникает только в случаях, когда несмотря на ВААРТ, процесс распространяется на внутренние органы.

Клиническая картина и диагностика

В отличие от классической формы саркомы Капоши, наблюдаемой у пожилых мужчин и протекающей с поражением кожи голеней и стоп, эпидемическая саркома Капоши не имеет излюбленной локализации. Первый очаг может возникнуть на любом участке кожи или — реже — на слизистой рта, половых органов или глаз. Как правило, вначале появляется безболезненный одиночный багровый или фиолетовый узел, либо пятно. Иногда очагов изначально несколько. Распространяться им свойственно вдоль линий Лангера (линий максимальной растяжимости кожи, соответствующих расположению пучков коллагеновых волокон). Дальнейшее развитие заболевания может быть разным. В одних случаях узлы и пятна не меняются годами, в других — стремительно, за несколько недель, разрастаются и распространяются. При быстром росте нередко возникает боль, а окружающая кожа в результате кровоизлияний становится желто-зеленой. В центре разросшейся опухоли часто формируется очаг некроза и изъязвление. Обычно опухоль легко кровоточит. Бляшки и узлы часто сливаются, вокруг возникает сильнейший отек. В полости рта очаги часто локализуются на твердом небе. Вначале появляется фиолетовая эритема, затем на ее месте образуются склонные к изъязвлению бляшки или узлы. Очаги саркомы Капоши можно встретить и на наружных половых органах, в том числе на крайней плоти и головке полового члена.

При поражении кожи или слизистых поставить диагноз саркомы Капоши обычно позволяют перечисленные ниже клинические признаки.

• Фиолетовые пятна, бляшки или узлы.
• Распространение очагов вдоль линий Лангера.
• Желто-зеленое окрашивание кожи вокруг очага вследствие кровоизлияний.
• Отек окружающих тканей.
• Появление новых очагов: иногда и на коже, и на слизистых.

Поставить диагноз по клинической картине особенно просто, когда известно, что у пациента имеется ВИЧ-инфекция или другой иммунодефицит. Если сомнения остаются, необходимо провести биопсию очага и подтвердить диагноз гистологически. Особенно сложно поставить диагноз по клинической картине, когда очаги представлены телеангиэктазиями, экхимозами, келоидами или очагами гиперкератоза. Ниже перечислены наиболее важные патоморфологические признаки саркомы Капоши, выявляемые при обычном гистологическом исследовании.

• Эпидермис обычно не затронут.
• Щелевидные полости, представляющие собой вновь образованные тонкостенные сосуды неправильной формы, располагающиеся вдоль нормальных сосудов и придатков кожи.
• Диапедез эритроцитов вокруг новых сосудов.
• Отложения гемосидерина.
• Воспалительный лимфоцитарный инфильтрат.
• Инфильтрат из овальных или веретенообразных клеток (типичны для саркомы Капоши).

На месте разрешившихся — самопроизвольно или в результате лечения — очагов саркомы Капоши часто остается серо-коричневая или светло-коричневая гиперпигментация. Она сохраняется месяцами и даже годами и обусловлена отложениями гемосидерина из эритроцитов, находившихся за пределами сосудистого русла. Столь же долго может сохраняться и лимфедема, особенно на голенях и стопах.

Герпесвирус человека типа 8, который играет роль в патогенезе саркомы Капоши, обнаруживается в ткани узлов при ПЦР. Данный метод исследования помогает поставить диагноз при недостаточно четкой патоморфологической картине. Антитела к герпесвирусу человека типа 8 часто определяются за несколько месяцев до появления первых клинических признаков болезни. Судя по всему, нейтрализующие антитела, сдерживая инфекцию, предотвращают клинические проявления саркомы Капоши (Kimball 2004). У пациентов с развившейся саркомой Капоши нейтрализующие антитела присутствуют в низком титре. Белок ВИЧ Tat обладает способностью непосредственно облегчать передачу герпесвируса человека типа 8, что может объяснять высокую частоту саркомы Капоши среди пациентов, зараженных одновременно и ВИЧ, и герпесвирусом человека типа 8 (Aoki 2004, Chandra 2003). Эпидемиологические исследования показали, что высокая распространенность саркомы Капоши в некоторых районах (в частности, на юге Италии и в Центральной Африке) сочетается с высокой долей серопозитивных по герпесвирусу человека типа 8 лиц. По-видимому, основным путем передачи герпесвируса человека типа 8 является половой. Возбудитель саркомы Капоши, часто встречающейся среди африканских детей, предположительно передается со слюной (Pauk et al. 2000). Резервуары герпесвируса человека типа 8 в слюне обнаружены также и у взрослых пациентов с ВИЧ-инфекцией (Triantos 2004).

После установления первичного диагноза саркомы Капоши стадию заболевания позволяют определить перечисленные ниже исследования.

• Полный осмотр кожи, а также слизистых рта и половых органов.
• УЗИ лимфоузлов.
• УЗИ брюшной полости.
• Эзофагогастродуоденоскопия (при поражении только кожи не обязательна, но при вовлечении слизистых необходима).
• Ректороманоскопия (при поражении только кожи не обязательна, но при вовлечении слизистых необходима).
• Рентгенография грудной клетки.
• Исследование состояния клеточного иммунитета (числа лимфоцитов CD4) и определение вирусной нагрузки (чтобы выяснить, следует ли начать или изменить антиретровирусную терапию).

Прогноз и классификация

Диапазон проявлений эпидемической саркомы Капоши весьма широк: от безболезненных кожных очагов до тяжелейшей диссеминированной болезни с поражением лимфоузлов и внутренних органов. Без лечения смерть в результате стремительного разрастания опухоли может наступить в течение нескольких недель. Злокачественный опухолевый рост был обнаружен при поражении саркомой Капоши легких. С появлением ВААРТ прогноз при саркоме Капоши значительно улучшился. Даже у пациентов с тяжелым поражением внутренних органов она позволяет добиться полной ремиссии.

Классификация эпидемической саркомы Капоши (табл. 1) была опубликована в 1993 году и пересмотрена в 1997 году Группой медицинских центров, оценивающих лечение ВИЧ-инфекции (ACTG, Krown 1997). Итальянская рабочая группа внесла предложения по ее адаптации к современным условиям — эпохе ВААРТ. Тем не менее, на международном уровне предложения Nasti и соавт. (2003 г.) пока не признаны и не утверждены. Особенно много споров вызвало предложение исключить из ряда прогностических факторов число лимфоцитов CD4, изменив группы благоприятного (T0S0, T1S0, T0S1) и неблагоприятного (T1S1) прогноза.

Таблица 1. Классификация эпидемической (ассоциированной со СПИДом) формы саркомы Капоши. Группа медицинских центров, оценивающих лечение ВИЧ-инфекции (ACTG, Krown et al. 1997)

*Число лимфоцитов CD4 не имеет прогностического значения при саркоме Капоши у пациентов, получающих ВААРТ (Nasti 2003). **Необъяснимая лихорадка, потливость по ночам или необъяснимый понос длительностью более двух недель, непреднамеренное снижение веса более чем на 10%.

Лечение

Германские рекомендации по лечению саркомы Капоши (обновление от 2004 года) опубликованы в интернете Германским дерматологическим обществом и Германским онкологическим обществом (http://hiv.net/link.php?id=13 и http://www.awmf-online.de). Если диагноз саркомы Капоши установлен у ВИЧ-инфицированного пациента, который ранее не получал или в настоящее время не получает антиретровирусных препаратов, необходимо начать ВААРТ (см. главу, посвященную ВААРТ). Если удается снизить вирусную нагрузку (желательно до неопределимого уровня) и восстановить иммунную систему (повысить число лимфоцитов CD4), саркома Капоши во многих случаях перестает прогрессировать или даже полностью исчезает. Клиницисты уже отмечали, что на фоне ВААРТ с применением ингибиторов протеазы (ИП) саркома Капоши часто проходит даже в отсутствие существенного восстановления иммунной системы. Данному наблюдению найдено обоснование: установлено, что ИП индинавир и саквинавир обладают прямым антипролиферативным действием (Sgadari et al. 2002). Кроме того обнаружено, что ИП ритонавир оказывает прямое противоопухолевое действие (Pati et al. 2002). Ниже описаны методы лечения саркомы Капоши в зависимости от ее клинической стадии (см. табл. 1).

• Ранняя стадия (по классификации ACTG). Местное лечение (см. ниже). При прогрессировании заболевания: средства первого ряда — интерферон ? в сочетании с ВААРТ; средства второго ряда — липосомальные антрациклины.
• Поздняя стадия (по классификации ACTG). Средства первого ряда для лечения пациентов с клинической стадией T0I0S1 — интерферон ? в сочетании с ВААРТ, либо липосомальные антрациклины. При неудаче лечения можно использовать паклитаксел или полихимиотерапию (доксорубиционом, блеомицином и винкристином — схема ABV).

Местное лечение

Преимущества местного лечения: (1) проводится амбулаторно, (2) хорошо переносится, (3) обходится дешевле стационарного лечения. В зависимости от размера и локализации очагов используют: криодеструкцию, обработку растительными алкалоидами (из барвинка розового), инъекции блеомицина или интерферонов в очаг, лучевую терапию низкими дозами, облучение электронным пучком (дробное), ретиноиды (9-цис-ретиноевую кислоту — алитретиноин) (Bodsworth 2001, Duvic 2000) и маскировку косметического дефекта. В очаги на слизистой щек помимо винбластина можно вводить примерно столь же эффективный 3% раствор тетрадецилсульфата натрия (Ramirez-Amador et al. 2002).

Так как саркома Капоши является многоочаговым системным заболеванием, возможности хирургического лечения ограничены диагностической секционной биопсией и паллиативным удалением мелких образований для устранения косметических дефектов. Поскольку поражение зачастую распространяется на окружающие ткани, что внешне бывает незаметно, местная травма часто провоцирует появление новых очагов (феномен Кебнера), и после иссечения одного очага следует ожидать появления новых — в том же месте или поблизости. Предотвратить подобные рецидивы помогает лучевая терапия: чтобы охватить опухолевые клетки, распространяющиеся по сосудистому руслу, зона облучения должна выходить за края опухоли на 0,5-1,0 см. Саркома Капоши крайне чувствительна к облучению. Поверхностные очаги в виде пятен и бляшек прекрасно поддаются лучевой терапии в суточной дозе 4-5 Гр (3 раза в неделю, общая доза 20-30 Гр). Паллиативная лучевая терапия при быстро растущих опухолях назначается в виде единичной дозы 8 Гр (Harrison 1998). Для обширных очагов с отеком или вовлечением лимфоузлов мягкого облучения в 50 кэВ, создаваемого обычно используемыми в дерматологии рентгеновскими трубками с бериллиевыми окнами, не достаточно. Для лечения таких очагов саркомы Капоши требуется дробное облучение электронным пучком (5 сеансов по 2 Гр в неделю) в суммарной дозе 40 Гр.

Наконец, местно используют химиотерапевтические и иммунотерапевтические средства. В таком случае они дают меньше системных побочных эффектов или вовсе их не дают. Кроме того, местное введение позволяет создать в очаге высокую концентрацию препаратов, оказывающих прямое антипролиферативное воздействие.

Химиотерапия

Химиотерапия для ВИЧ-инфицированных пациентов особенно опасна. Подавляя кроветворение, она способна усугубить обусловленный ВИЧ-инфекцией дефицит клеточного иммунитета и спровоцировать развитие острых, угрожающих жизни оппортунистических инфекций. Чтобы обеспечить пациенту высокое качество жизни на как можно больший срок, использовать химиотерапию для лечения эпидемической саркомы Капоши следует только при наличии симптомов (в частности, боли), быстром разрастании очагов или поражении внутренних органов. Назначая химиотерапию, даже пациентам с хорошим состоянием иммунной системы необходимо проводить профилактику пневмоцистной пневмонии и токсоплазмоза котримоксазолом (480 мг/сут или 960 мг 3 раза в неделю). Поскольку химиотерапевтические средства оказывают миелотоксическое действие и еще больше подавляют кроветворение, которое и так ослаблено в силу ВИЧ-инфекции, лечение часто требуется дополнять эритропоэтином или переливаниями крови.

Из всех химиотерапевтических средств наиболее часто добиться ремиссии саркомы Капоши позволяют липосомальные антрациклины. Так, лечение пегилированным липосомальным доксорубицином (20 мг/м2 в/в раз в 2-3 недели) позволяет добиться частичной ремиссии в 80% случаев. Чуть ниже частота ремиссии при использовании липосомального даунорубицина (40 мг/м2 в/в раз в 2 недели) (Krown 2004, Rosenthal 2002, Osoba 2001, Cheung 1999).

Сравнительные исследования показали, что липосомальный даунорубицин не уступает в эффективности химиотерапии по схеме ABV (доксорубицин, блеомицина и винкристин), которая ранее считалась методом выбора при саркоме Капоши, а доксорубицин — превосходит ее. По данным сравнительного исследования среди пациентов со среднетяжелой и тяжелой саркомой Капоши, ВААРТ в сочетании с пегилированным липосомальным доксорубицином оказалась значительно эффективнее одной ВААРТ (эффективность составила 76% и 20% соответственно) (Martin-Carbonero 2004). Из побочных эффектов антрациклинов наиболее значимы нейтропения и анемия. Обычно они появляются через 8-10 курсов химиотерапии. Кроме того, следует помнить о возможности кардиотоксического действия антрациклинов, хотя обычно оно проявляется лишь при длительном применении (при общей дозе доксорубицина, полученной за весь период лечения, 450 мг/м2 и выше). Еще один серьезный побочный эффект, способный ограничить применение антрациклинов, — пятнистая болезненная эритема на ладонях и подошвах (ладонно- подошвенная эритродермия с дизестезией).

Весьма эффективным средством лечения саркомы Капоши является паклитаксел (Tulpule et al. 2002). Его назначают в дозе 100 мг/м2 путем в/в инфузии в течение 3-4 ч раз в 2 недели. Частичная ремиссия наступает у 60% пациентов. Паклитаксел обладает миелотоксическим действием и, кроме того, почти всегда и даже после однократного применения вызывает алопецию. Вступает ли он в сколь-нибудь значимые лекарственные взаимодействия с антиретровирусными средствами (в частности, возрастает ли его токсическое действие на фоне ВААРТ), пока не известно, поскольку исследования не завершены (Bundow 2004).

В связи с этим, назначая паклитаксел пациенту, получающему ВААРТ, необходимо тщательно наблюдать за ним. Препарата нарушает структурную перестройку (разборку) микротрубочек, в результате чего останавливается митоз и включается механизм запрограммированной гибели клеток (апоптоз) (Blagosklonny et al. 2002). Паклитаксел успешно применяют в случаях, когда саркома Капоши прогрессирует, несмотря на лечение антрациклинами.

Перспективной заменой перечисленным препаратам представляется средство из группы таксанов — доцетаксел. Он одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для лечения рака молочной железы, но совсем недавно клиническое испытание II фазы показало его эффективность и безопасность при саркоме Капоши (Lim 2005). При рецидивах саркомы Капоши (после химиотерапии антрациклинами или паклитакселом) также используют этопозид внутрь в низких дозах (Evans et al. 2002).

Иммунотерапия

Интерфероны (интерферон α-2a, интерферон α-2b, интерферон β) с успехом применяются в лечении как классической, так и эпидемической форм саркомы Капоши. Частота ремиссии на фоне лечения ими составляет 45-70%. Помимо прекрасно известного иммуномодулирующего действия, интерфероны обладают способностью запускать апоптоз в опухолевых клетках, снижать экспрессию основного фактора роста фибробластов, подавляя ангиогенез, и, следовательно, препятствовать пролиферации.

В настоящее время стандартизованных схем лечения саркомы Капоши интерферонами не существует. В сущности, можно выделить два подхода: лечение высокими и низкими дозами. Однако в силу выраженного побочного действия высокие дозы (до 30 млн МЕ/сут) используют редко. Как правило, интерфероны назначают в дозе 3-6 млн МЕ/сут (п/к). С наступлением ремиссии (прекращение роста, уплощение узлов, исчезновение фиолетовой окраски очагов, изменение цвета на коричневатый) интерфероны начинают вводить 3 раза в неделю. Ожидать полной ремиссии следует не ранее, чем через 6-8 недель лечения (зачастую она наступает гораздо позже). По первым научным данным, на фоне ВААРТ дозу интерферонов можно снижать еще больше, что позволяет смягчить их побочное действие (Krown et al 2002). Следует отметить, что депрессия с суицидальными мыслями и намерениями, судя по всему, к числу дозозависимых побочных эффектов интерферонов не относится.

Таблица 2. Рекомендации по лечению саркомы Капоши средствами для системного применения (данные о препаратах см. в тексте). (Подробнее см.: Германские рекомендации по лечению саркомы Капоши, http:www.awmf-online.de)

*ПЭГ-интерферон α-2b лицензирован только для лечения хронического гепатита C

Данных о применении нового ПЭГ-интерферона α-2b при саркоме Капоши почти нет. При введении п/к он расщепляется с образованием интерферона α-2b, который и является действующим веществом. Препарат (п/к, в дозе 50 мкг раз в неделю) с успехом применялся при классической форме саркомы Капоши (Thoma-Greber et al. 2002). Следует ли его вводить чаще или в более высоких дозах при эпидемической саркоме Капоши, предстоит установить. Исследования в данной области проводить все сложнее, поскольку с появлением ВААРТ и заболеваемость саркомой Капоши, и ее распространенность значительно сократились. Теоретически, появление ПЭГ-интерферона α-2b должно еще больше повысить эффективность иммунотерапии саркомы Капоши.

Эффективность интерферонов зависит от состояния клеточного иммунитета. Так, у пациентов с числом лимфоцитов CD4 более 400 мкл^-1 частота ремиссий превышает 45%, а у пациентов с числом лимфоцитов CD4 менее 200 мкл^-1 составляет лишь 7%. Важным прогностическим показателем служит концентрация эндогенного интерферона — на поздних стадиях ВИЧ-инфекции она резко повышена, и в результате эффект препаратов интерферона снижается. Таким образом, показаниями к применению интерферонов при эпидемической саркоме Капоши служат: ранняя стадия ВИЧ-инфекции (число лимфоцитов CD4 больше 200 мкл^-1) и концентрация эндогенного интерферона менее 3 ед/мл. На поздних же стадиях ВИЧ- инфекции интерфероны можно назначать только в сочетании с действенной схемой ВААРТ. Интерферон ? способствует опухолевому росту и поэтому при саркоме Капоши противопоказан.

Наблюдение и дальнейшая помощь

Если саркома Капоши поражает только кожу и прогрессирует медленно, периодичность наблюдения устанавливают, как того требует течение ВИЧ-инфекции и ВААРТ. Однако даже при хорошем состоянии клеточного иммунитета (число лимфоцитов CD4 более 400 мкл^-1) и низкой вирусной нагрузке очаги саркомы Капоши могут быстро разрастаться, а иногда поражаются и внутренние органы. Тщательно осматривать кожу, слизистые и лимфоузлы рекомендуется раз в 3 месяца. Оценивать состояние легких и ЖКТ, используя по необходимости специальные методы исследования, требуется каждые 6-12 месяцев. Следует отметить, что пока научно не доказано, что строгое наблюдение способно повысить частоту ремиссий саркомы Капоши.

Источник: www.eurasiahealth.org