Пневмоцистная пневмония

Пневмоцистная пневмония

Пневмоцистная пневмония и сегодня остается одной из самых частых ОИ. От этой интерстициальной пневмонии в первые годы эпидемии ВИЧ-инфекции умирало большинство больных. В последние 20 лет пневмоцисты были подробно изучены, в особенности благодаря анализу ДНК (подробнее см. Thomas, 2004). Раньше Pneumocystis относили к простейшим, но в 1988 г. выяснилось, что этот микроорганизм представляет собой необычный тип грибов (Edman, 1988). В 1990-х гг. было выяснено, что для разных видов животных — крыс, мышей, обезьян, человека — патогенен свой вид пневмоцист. Выяснилось также, что Pneumocystis carinii, описанная еще в 1910 г., для человека совсем не патогенна, а патогенна только для крыс. Патогенный для человека вид пневмоцист получил название Pneumocystis jiroveci, именно он служит возбудителем пневмоцистной пневмонии (Stringer, 2002).

Большинство случаев пневмоцистной пневмонии диагностируется у больных, не получающих антиретровирусных препаратов, и даже сегодня многие из них не знают о своей ВИЧ-инфекции (или не желают знать). Пневмоцистная пневмония — угрожающее жизни заболевание, лечить которое должен специалист по ВИЧ-инфекции. Нередко больные нуждаются в ИВЛ. Смертность остается высокой, особенно у пожилых (Benfield, 2001). Благодаря ВААРТ и медикаментозной профилактике рецидивы пневмоцистной пневмонии сегодня стали редкостью. Рубцовые изменения в легких могут привести к рецидивирующему пневмотораксу. Изредка пневмоцистная пневмония бывает связана с синдромом восстановления иммунитета (см. ниже).

Клиническая картина

Каждый врач должен знать классическую триаду симптомов пневмоцистной пневмонии: сухой кашель, субфебрильная температура и постепенно нарастающая одышка при физической нагрузке (нужно прицельно расспрашивать больного о жалобах, подсчитать частоту дыхания). Эти симптомы почти исключают бактериальную пневмонию (для нее характерны кашель с мокротой, высокая лихорадка и боль, а одышка менее вероятна). Нередко обнаруживается тяжелый кандидоз полости рта. За несколько недель до болезни многие больные теряют несколько килограммов веса. При аускультации легких патологии обычно не выслушивается.

Нередко несколько недель и даже месяцев заболевание остается нераспознанным. Важно отметить, что декомпенсация — как и при остальных интерстициальных пневмониях — зачастую развивается неожиданно быстро. Нередко через несколько недель назначенной врачом общей практики антибиотикотерапии (даже широкого спектра действия) внезапно развивается дыхательная недостаточность, требующая ИВЛ. Одышка в покое и тяжелая одышка при нагрузке служат показаниями к немедленной госпитализации.

Диагностика

При подозрении на пневмоцистную пневмонию нужно безотлагательно провести рентгенографию грудной клетки и, по возможности, КТ с высоким разрешением. На рентгенограмме нередко обнаруживаются характерные интерстициальные инфильтраты в виде бабочки (околокорневые). На ранней стадии инфильтраты могут быть ограничены средней и нижней частью легочных полей. Иногда обнаруживаются также кистозные изменения в легких (Fatkenheuer, 1997). Диффузные изменения легче обнаружить на КТ грудной клетки с высоким разрешением. Кроме того, КТ позволяет четко дифференцировать пневмоцистную пневмонию от других легочных инфекций (Hidalgo, 2003).

Однако, даже если на рентгенограмме патологии не выявлено (нередко это под силу только опытному рентгенологу) и диагноз не уточнен, нужно быстро начинать лечение, особенно если есть классическая триада симптомов, у больного низкое число лимфоцитов CD4, и он не получал медикаментозную профилактику. Почти всегда есть некоторая легочная недостаточность, которую можно выявить, определив ГАК. Нередко бывает повышена активность ЛДГ, этот показатель с некоторой долей допущения можно использовать для оценки динамики заболевания: высокая активность ЛДГ является неблагоприятным признаком и в какой-то мере отражает тяжесть пневмоцистной пневмонии. Напротив, белки острой фазы воспаления обычно в норме (если нет сопутствующих инфекций).

Исследование мокроты обычно не информативно (обзор различных методов: Cruciani, 2002), поэтому обычно требуется бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ). С его помощью можно выявить пневмоцисты даже после нескольких суток антимикробной терапии, поэтому не нужно откладывать лечение до проведения БАЛ. Однако микробиологи, не имеющие опыта в выявлении пневмоцист, могут легко их пропустить. Поэтому материал для исследования нужно направлять в опытную лабораторию и в сопроводительном листе указывать о подозрении на пневмоцистную пневмонию. Скорейшее проведение БАЛ позволяет также выявить сопутствующие инфекции (цитомегаловирусную, пневмококковую). Следует заметить, что БАЛ может усилить дыхательную недостаточность. В ходе лечения нужно следить за анализом крови, активностью аминотрансфераз и показателями функции почек.

В последнее время появились новые методы диагностики пневмоцистной пневмонии: выявление специфических антител (Bishop, 2003) и измерение уровя S-аденозилметионина — вещества, необходимого пневмоцистам, которое они не способы вырабатывать. Недавнее исследование показало, что у больных пневмоцистной пневмонией уровни S-аденозилметионина существенно снижены (Skelly, 2003). Возможно, в будущем эти исследования избавят больных от дискомфорта, причиняемого бронхоскопией, но пока они являются экспериментальными и для повседневной практики не рекомендуются.

Лечение

Тактика
При подозрении на пневмоцистную пневмонию лечение нужно начинать немедленно. В легких случаях (ГАК: PO2 > 70-80 мм рт. ст.) лечение можно проводить амбулаторно; в очень легких случаях можно назначить препараты для приема внутрь. Такая тактика в основном допустима при наличии компетентных медсестер, осуществляющих патронаж ВИЧ-инфицированных больных на дому. Если наблюдение за больным на дому невозможно, дыхательные нарушения нарастают или появляется одышка в покое, рекомендуется безотлагательная госпитализация. Потребность в ИВЛ даже сегодня остается плохим прогностическим признаком. Неинвазивная ИВЛ (в частности самостоятельное дыхание под постоянным положительным давлением) может успешно использоваться на ранней стадии. Ее преимущество — меньший риск пневмоторакса (Confalonieri, 2002).

В Германии у больных, не получающих АРВ препаратов, начало ВААРТ обычно откладывают до излечения пневмоцистной пневмонии. В других странах ВААРТ обычно начинают одновременно. Общих рекомендаций в настоящее время дать нельзя. Недавнее ретроспективное исследование показало, что у больных, начавших ВААРТ во время пребывания в больнице, выживаемость была лучше (Morris, 2003). Недостатки такого подхода включают риск кумулятивной токсичности препаратов и аллергических реакций, из-за которых может потребоваться отмена как АРВ препаратов, так и препаратов для лечения пневмоцистной пневмонии (Watson, 2002).

Препараты
Длительность лечения в остром периоде — 21 сут. Препарат выбора — ТМП/СМК. В нетяжелых случаях можно назначить три таблетки по 160/800 мг 3 раза в сутки. Однако такая высокая доза плохо переносится из-за желудочно-кишечных нарушений. Во всех тяжелых случаях больного госпитализируют и вводят препарат в/в. Чтобы предупредить ухудшение состояния, причиной которого может быть проникновение пневмоцист в альвеолы, одновременно назначают преднизон в дозе 20 40 мг курсом на 5 10 сут. Не следует опасаться назначать глюкокортикоиды в этой ситуации. Важно отметить, что по-прежнему ухудшение состояния на первой неделе лечения не является редкостью. Эффективность лечения нужно оценивать не раньше, чем через неделю, и только после исключения сопутствующих инфекций, в частности цитомегаловирусной.

При лечении высокими дозами ТМП/СМК требуется мониторинг форменных элементов крови, электролитов, показателей функции почек и активности аминотрансфераз не реже 3 раз в неделю. Помимо токсичности для костного мозга, печени и почек, проблемой может быть появление на второй неделе лечения сыпи, нередко сопровождающейся лекарственной лихорадкой. В этом случае можно отменить лечение на 1 2 сут и затем возобновить в половинной дозе в сочетании с антигистаминными средствами и глюкокортикоидами. При тяжелой аллергии ТМП/СМК следует отменить насовсем и заменить другими препаратами.

Все другие препараты уступают в эффективности ТМП/СМК. При непереносимости или аллергии к сульфаниламидам в анамнезе, в качестве препарата второго ряда рекомендуется пентамидин в/в. Начальная доза — 200 300 мг в 500 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора NaCl), с шестого дня дозу снижают вдвое. Этот препарат токсичен. Основную опасность представляют тяжелые нарушения уровней электролитов и глюкозы крови (возможны как гипер-, так и гипогликемия), панкреатит, нарушения ритма сердца; возможна также почечная недостаточность. В очень легких случаях можно начать лечение с ингаляционного введения пентамидина (300 мг/сут в течение 3 недель) (Arasteh, 1990). Лучшие результаты по сравнению с пентамидином мы получили при использовании атоваквона (особенно в виде суспензии, а не таблеток), а также комбинации клиндамицина с примахином. Однако данные об использовании этих препаратов ограничены только легкими и среднетяжелыми случаями пневмоцистной пневмонии (Toma, 1998).

Профилактика
У больных с числом лимфоцитов CD4 -1 повышен риск пневмоцистной пневмонии, поэтому они должны получать медикаментозную профилактику, лучше ТМП/СМК. Ежедневный прием препарата немного эффективнее, чем прием препарата 3 раза в неделю (El Sadr, 1999). Постепенное наращивание дозы в течение 14 сут требует дополнительных усилий, но позволяет предотвратить аллергические реакции (Para, 2000).

В случае легкой или умеренной аллергии нужно на несколько недель отменить препарат и затем провести десенсибилизацию (Leoung, 2001). Хотя дапсон и пентамидин в ингаляциях по эффективности почти равны ТМП/СМК (Bozzette, 1995; Bucher, 1997), последний предпочтительнее в профилактике бактериальных инфекций, таких как энтерит, синусит и пневмония (DiRienzo, 2002). Важно также, что одновременно он обеспечивает профилактику церебрального токсоплазмоза.

Для десенсибилизации можно использовать детскую суспензию ТМП/СМК, постепенно повышая дозу в течение 6 сут с 12,5% от 80/400 мг до 25, 37,5, 50, 75 и 100%. В исследовании, включавшем около 200 больных, случаев тяжелой аллергии не было, сократилась частота головных болей и лихорадки. Возобновить прием ТПМ/СМК смогли почти три четверти больных. Однако десенсибилизация и возобновление приема ТМП/СМК возможны не раньше, чем через 8 недель после отмены.

Альтернативой ТМП/СМК могут быть ингаляции пентамидина 1 раз в месяц. В целом ингаляции переносятся хорошо, возможен кашель, в редких случаях — бронхоспазм; описаны также единичные случаи пневмоторакса. Для ингаляции нужно использовать подходящее оборудование, предварительно для расширения бронхов дать больному бета-адреностимулятор. Раньше лечение пентамидином нередко начинали с насыщающей дозы (300 мг 3 раза в сутки в течение 5 сут), сегодня от такой тактики часто отказываются. У больных с тяжелыми легочными заболеваниями пентамидин в ингаляциях может быть менее эффективен.

Таблица 2. Лечение и профилактика пневмоцистной пневмонии

ПП — пневмоцистная пневмония

Применение других препаратов проблематично. Дапсон плохо переносится из-за желудочно-кишечных нарушений и токсичен для костного мозга. Он часто приводит к повышению активности ЛДГ, поэтому при лечении дапсоном активность ЛДГ нельзя использовать для оценки тяжести пневмоцистной пневмонии (Ioannidis, 1996). В двух кооперированных исследованиях атоваквон оказался равным по эффективности ТМП/СМК, дапсону и пентамидину (El-Sadr, 1998; Chan, 1999), и поэтому считается хорошим препаратом резерва для профилактики пневмоцистной пневмонии. В виде суспензии для приема внутрь препарат переносится лучше, чем в таблетках (Rosenberg, 2001). Существенный недостаток длительной профилактики атоваквоном — очень высокая стоимость (около 1000 евро в месяц).

При достаточном восстановлении иммунитета — числе лимфоцитов CD4 более 200 мкл ^-1 в течение 3 мес — профилактику пневмоцистной пневмонии без всякого риска можно отменить (Schneider, 1999; Weverling, 1999; Lopez 2001; Ledergerber, 2001). У больных с числом лимфоцитов CD4 >200 мкл ^-1 пневмоцистная пневмония после отмены профилактики развивается редко (Degen, 2002; Mussini, 2003).

Отмена профилактики не только сокращает число побочных эффектов и стоимость лечения, но и позволяет снизить риск появления устойчивых к ТМП/СМК бактерий, которые у ВИЧ-инфицированных выявляются все чаще (Martin, 1999). Повсеместное использование ТМП/СМК повлияло и на чувствительность пневмоцист. Оценка их лекарственной устойчивости ранее был затруднена, так как этот возбудитель за 100 лет после его открытия так и не удалось выделить в культуре. Сегодня устойчивость можно оценить с помощью расшифровки нуклеотидных последовательностей, кодирующих дигидроптероатсинтетазу. Этот фермент играет важную роль в метаболизме многих микроорганизмов и является мишенью сульфаниламидов, в частности СМК и дапсона. Первые мутации гена дигидроптероатсинтетазы были описаны в 1997 г. В недавнем исследовании мутации этого гена были обнаружены в 43% случаев, а мутации гена, кодирующего дигидрофолатредуктазу (мишень ТМП), не обнаружены. Создается впечатление, что в отличие от СМК ТМП не оказывает давления в сторону отбора устойчивых к нему пневмоцист, что подтверждает давно возникшее подозрение о том, что ТМП против пневмоцист не активен (Ma, 1999). Исследования больших групп больных показали, что мутации устойчивости к сульфаниламидам в последние годы существенно участились. Устойчивость статистически значимо коррелирует с длительностью предшествующей профилактики и ее неэффективностью (Helweg-Larsen, 1999; Kazanjian, 2000; Nahimana, 2003).

Нерешенные вопросы

Пока не ясно, должно ли выявление мутаций гена дигидроптероатсинтетазы влиять на лечение пневмоцистной пневмонии или требовать замены препарата (Stein, 2004). В датском исследовании, в которое вошли 144 больных пневмоцистной пневмонией, мутации гена дигидроптероатсинтетазы коррелировали с более высокой смертностью (Helweg-Larsen, 1999). Однако в США обнаруженная устойчивость была слабой и легко преодолевалась высокими дозами сульфаниламидов (Kazanjian, 2000). Следует подчеркнуть, что исследование чувствительности пневмоцист до сих пор носит экспериментальный характер, его результаты плохо воспроизводимы (Beard, 2004).

Расшифровка пневмоцистного генома позволит выяснить следующий вопрос: весьма вероятно, что причиной пневмоцистной пневмонии может быть заражение новым штаммом, а не реактивация латентной инфекции, как считалось ранее (Stringer, 2002; Nahimana, 2003; Wakefield, 2003). Резервуаром инфекции могут быть ВИЧ-инфицированные с бессимптомным течением инфекции (Wakefield, 2003), ВИЧ- отрицательные лица, получающие глюкокортикоиды (Maskell, 2003), а также больные с клинически выраженной пневмоцистной пневмонией. Однако другие авторы ставят под сомнение передачу пневмоцистной инфекции от человека к человеку (Wohl, 2002). Изоляция больных пневмоцистной пневмонии в настоящее время не обязательна (Thomas, 2004).

Итальянские исследователи несколько раз за последние годы сообщали о влиянии ингибиторов протеазы на пневмоцист in vitro и о том, что больные, получающие ВААРТ на основе ИП, лучше защищены от пневмоцистной пневмонии, чем больные, получающие ННИОТ (Atzori, 2003). Однако в крупных исследованиях эти наблюдения пока не подтверждены.

Источник: www.eurasiahealth.org