Зачем усиливать ИП?

Зачем усиливать ИП?

Ритонавир — чрезвычайно мощный ингибитор изофермента 3A4 системы цитохрома P450. Подавление этой действующей в ЖКТ и печени системы ферментов низкими дозами ритонавира позволяет улучшить наиболее важные фармакокинетические параметры почти всех ИП (Kempf, 1997): максимальную сывороточную концентрацию (Cmax), минимальную сывороточную концентрацию (Cmin) и период полужизни (T1/2). Это полезное взаимодействие ритонавира с другими ИП позволяет упростить режим приема лекарственных средств, а именно сократить частоту приема препаратов и число ежедневно принимаемых таблеток, а также устранить зависимость приема лекарственных средств от приема пищи. Сегодня некоторые ИП достаточно принимать 2 раза в сутки, изучается и возможность их приема 1 раз в сутки. При усилении ритонавиром индинавир и ампренавир, по-видимому за счет значительного повышения сывороточной концентрации, приобретают эффективность даже в отношении устойчивых штаммов ВИЧ (Condra, 2000). Как правило, для обозначения усиленных ритонавиром препаратов к их названию добавляют «/ритонавир» или «/р».

В действительности, единственным ИП, который не следует усиливать ритонавиром, является нелфинавир — усиление мало влияет на его сывороточную концентрацию (Kurowski, 2002). Помимо ритонавира для усиления можно использовать комбинацию саквинавира с нелфинавиром (Moyle, 2000; Stellbrink, 2002). По нашему опыту, это весьма действенный метод, хотя в современных условиях из-за большого числа таблеток он вряд ли приживется.

Индивидуальные различия в сывороточной концентраций усиленных ритонавиром ИП весьма значительны. В связи с этим следить за ней в процессе лечения очень важно. Ритонавир не только поднимает минимальную сывороточную концентрацию ИП, не позволяя ей упасть ниже минимальной подавляющей концентрации, — в его присутствии возрастает и максимальная сывороточная концентрация усиливаемого препарата, что чревато увеличением числа побочных эффектов.

Саквинавир/ритонавир — наиболее изученный усиленный ИП. Поскольку биодоступность саквинавира при приеме внутрь недостаточна, в усиленном виде его стали изучать очень давно (подробный обзор: Plosker, 2003). Ритонавир позволяет повысить сывороточную концентрацию саквинавира в 20 раз. По данным исследований, наибольший вирусологический эффект отмечается при использовании саквинавира/ритонавира в дозе 400/400 мг (то есть 400 мг саквинавира и 400 мг ритонавира) 2 раза в сутки (Cameron, 1999). При назначении ритонавира пациентам, которые уже принимают саквинавир, эффект более скромный (Smith, 2001). Лучше всего саквинавир/ритонавир переносится в недавно лицензированной дозе 1000/100 мг. Сегодня с ритонавиром Инвиразу® используют чаще, чем Фортовазу®. Судя по всему, при усилении Инвиразы® сывороточная концентрация саквинавира выше (Kurowski, 2002), к тому же Инвираза® реже вызывает желудочно-кишечные нарушения. Вероятно, вскоре Фортоваза® исчезнет с рынка.

Индинавир/ритонавир — еще один хорошо изученный усиленный ИП. Его фармакокинетические характеристики оптимальны при использовании в дозе 800/100 мг 2 раза в сутки (Van Heeswijk, 1999), но в небольшом предварительном испытании у 19 из 57 больных он вызвал мочекаменную болезнь (Voigt, 2001). Вероятно, при назначении в дозе 400/400 мг побочное действие индинавира/ритонавира на почки будет менее выраженным. Вообще индинавир/ритонавир очень наглядно демонстрирует, насколько усиление способно повысить риск побочных эффектов. Так, исследования (в частности, BEST и NICE) показали, что при замене индинавира на индинавир/ритонавир частота побочных эффектов и прекращения терапии возрастает (Harley, 2001; Shulman, 2002; Arnaiz, 2003). По последним данным, при усилении индинавира его сывороточная концентрация становится слишком высокой для многих пациентов (Ghosn, 2003). Использующийся в Германии протокол MIDAS направлен на постепенное снижение доз индинавира. Судя по всему, большинству пациентов индинавир/ритонавир достаточно назначать по 400/100 мг 2 раза в сутки.

Лопинавир/ритонавир на сегодня является единственным комбинированным препаратом, представляющим собой усиленный ИП в одной капсуле (см. выше). Ампренавир/ритонавир тоже изучали, и данные о его применении — прежде всего в схемах резервной терапии — имеются (Condra, 2000; Duval, 2002). Фосампренавир и атазанавир — новые ИП, которые появились в продаже в прошлом году. Усиление позволяет назначать их раз в сутки. Следует отметить, что усиление, даже весьма успешное, не позволяет поддерживать концентрацию ИП на высоком уровне всегда — со временем она начинает снижаться. Так, через 10 месяцев лечения у 6 больных сывороточная концентрация саквинавира сократилась на 40% (Gisolf, 2000). Следовательно, при появлении малейших сомнений (признаков недостаточной эффективности, нарастании побочных эффектов) на фоне лечения любым усиленным ИП в первую очередь следует определить сывороточную концентрацию препарата. Это особенно важно при лечении пациентов с тяжелыми заболеваниями печени, поскольку у них лекарственные взаимодействия предсказать зачастую невозможно. Не так уж редко приходится менять дозу ИП и его усилителя — ритонавира. Наконец, все усиленные ИП, за исключением атазанавира, провоцируют рост уровня липопротеидов крови (Van der Valk, 2003).

Таблица 2.3. Хорошо изученные усиленные ИП

  Доза, мг Таблеток в сутки Примечание
Саквинавир/р 1000/100 2 раза в сутки 2 раза x 6 Официально лицензирован
Саквинавир/р 400/400 2 раза в сутки 2 раза x 6 Высокая эффективность, но частота побочных эффектов повышена
Индинавир/р 800/100 2 раза в сутки 2 раза x 3 Повышена частота мочекаменной болезни (?)
Индинавир/р 400/400 2 раза в сутки 2 раза x 5 Хорошие фармакокинетические показатели
Лопинавир/р 400/100 2 раза в сутки 2 раза x 3 Единственный комбинированный препарат
Ампренавир/р 600/100 2 раза в сутки 2 раза x 5 Не рекомендуется с тех пор, как был лицензирован фосампренавир
Фосампренавир/р 700/100 2 раза в сутки 2 раза x 2 Лицензирован в 2004 году
Фосампренавир/р 1400/200 1 раз в сутки 1 раз x 4 Единственный одобрен для пациентов, не получавших ранее ИП. Раз в сутки
Атазанавир/р 300/100 1 раз в сутки 1 раз x 3 Минимальное число таблеток среди усиленных ИП. Раз в сутки
Саквинавир/Нелфинавир 600/750 3 раза в сутки 3 раза x 6 Единственная хорошо изученная схема усиления без ритонавира, но требует приема большого числа таблеток 3 раза в сутки
Какой усиленный ИП лучше?

Пока данных клинических исследований, в которых непосредственно сопоставляли усиленные ИП, относительно мало. На сегодня явных различий между ними не обнаружено: рандомизированное исследование MaxCmin1 показало, что индинавир/ритонавир и саквинавир/ритонавир обладают сходной эффективностью. В то же время частота прекращения приема лекарственных средств была значительно выше в группе получавших индинавир/ритонавир, что, по-видимому, объясняется более тяжелыми побочными эффектами (Dragstedt, 2003). В исследовании MaxCmin2 как леченным, так и нелеченным пациентам после рандомизации назначали либо саквинавир/ритонавир (использовался саквинавир-МЖК), либо лопинавир/ритонавир. На первый взгляд, саквинавир/ритонавир несколько проигрывает лопинавиру/ритонавиру — об этом свидетельствовал анализ данных обо всех включенных в исследование пациентах (Youle, 2003). Через 48 недель лечения доля лиц с вирусной нагрузкой ниже 50 мл-1 составила 65% и 57% — в пользу лопинавира/ритонавира. Однако это существенное различие исчезло, когда были изучены данные только о продолживших лечение пациентах (по тому же показателю доли составили 70% и 75%). Объяснить это можно тем, что в данном неслепом исследовании относительно большое число пациентов «самовольно» прекратили прием саквинавира/ритонавира (вероятно, из-за необходимости принимать большое число таблеток). Таким образом, доказательств превосходства лопинавира/ритонавира по вирусологической эффективности в этом исследовании получено не было. То же можно сказать и об исследовании AI424-045, в котором лопинавир/ритонавир не превзошел атазанавир/ритонавир среди леченных больных (DeJesus, 2004). Исследование CONTEXT, проводившееся среди леченных пациентов, обнаружило лишь некоторую тенденцию в пользу лопинавира/ритонавира по сравнению с фосампренавиром/ритонавиром, по крайней мере, при его назначении 2 раза в сутки. Назначаемый же раз в сутки фосампренавир/ритонавир, судя по всему, слабее (Elston, 2004).

Источник: www.eurasiahealth.org

Напишите нам