Течение болезни после начала лечения ВААРТ

Течение болезни после начала лечения ВААРТ

Вопрос об оптимальном сроке начала терапии важен не только потому, что связан с риском смерти и СПИДа, но и по другим причинам. Много раз на основании данных крупных когортных исследований предпринимались попытки доказать, что от срока начала лечения зависят его вирусологический и иммунологический успех. Какие же доводы приводились? Их мы и рассмотрим далее.

Влияют ли исходно низкий уровень лимфоцитов CD4 и высокая вирусная нагрузка на вирусологический эффект лечения?

фект лечения ниже, если исходный уровень лимфоцитов CD4 был низким, а вирусная нагрузка — высокой (Casado, 1998; Mocroft, 1998; Mocroft, 2000; Miller, 1999; Wit, 1999; Deeks, 1999; Chaisson, 2000; Grabar, 2000; Le Moing, 2002; Yamashita, 2001; Palella, 2003). Метаанализ данных 30 проспективных исследований показал, что исходное число лимфоцитов CD4 является важным фактором, определяющим степень сокращения вирусной нагрузки под действием лечения (Skowron, 2001). Казалось бы, все предельно ясно: чем выше вирусная нагрузка и меньше число лимфоцитов CD4, тем меньшего вирусологического успеха добьется ВААРТ. Именно на эти данные опираются сторонники раннего начала ВААРТ. Однако они забывают о трех очень важных моментах.

Во-первых, упомянутые выводы не подтвердились в двух крупных когортных исследованиях среди пациентов, не получавших ранее антиретровирусных средств (Cozzi-Lepri, 2001; Phillips, 2001). О том же свидетельствуют наши наблюдения: при исходно низком числе лимфоцитов CD4 и высокой вирусной нагрузке вероятность выраженного и стойкого вирусологического эффекта лечения остается высокой даже у нелеченных больных. Таким образом, исходные лабораторные показатели не столь важны при условии, что больной строго соблюдает режим лечения! Даже французское когортное исследование APROCO, в котором различие между больными с анамнезом антиретровирусной терапии и нелеченными пациентами было самым заметным (Le Moing, 2002), показало, что вирусологический успех первой схемы ВААРТ у больных с исходно высокой вирусной нагрузкой если и хуже, то незначительно. То, что предсказательную ценность вирусная нагрузка и число лимфоцитов CD4 имели во всех когортных исследованиях, в которых большинство участников (до 91%) ранее получали НИОТ, прежде всего свидетельствует об одном: у больных, длительно получавших одно- или двухкомпонентную антиретровирусную терапию, вирусологический результат ВААРТ может быть хуже. То, что анамнез лечения НИОТ служит фактором риска вирусологической неудачи лечения, продемонстрировано многими когортными исследованиями (Casado, 1998; Deeks, 1999; Chaisson, 2000; Grabar, 2000; Le Moing, 2002). В когортном исследовании HOPS отсутствие лечения в анамнезе было решающим фактором успеха терапии — прежде всего, долгосрочного успеха (Holmberg, 2003). Сегодня, к счастью, очень редко встречаются больные, которых приходится переводить с одно- или двухкомпонентной терапии на ВААРТ, так что вполне оправдано сосредоточиться на особенностях ВААРТ у нелеченных больных.

Во-вторых, относительный риск вирусологической неудачи лечения часто повышен только при очень тяжелом иммунодефиците (число лимфоцитов CD4 меньше 50–100 мкл^-1) или очень высокой вирусной нагрузке (выше 100 000 мл^-1). У больных с числом лимфоцитов CD4 больше 200 мкл^-1 или вирусной нагрузкой ниже 100 000 мл^-1 разницы в вирусологическом эффекте лечения обычно не обнаруживают (см. ниже). В-третьих, едва ли упомянутые когортные исследования учитывали соблюдаемость режима лечения. Больной, который начал ВААРТ в экстренном порядке при числе лимфоцитов CD4 30 мкл^-1 (и который впервые обратился к врачу, когда СПИД либо не за горами, либо уже начался), часто относится к болезни, здоровью и соблюдению режима лечения иначе, чем тот, кто пришел к врачу на ранней стадии ВИЧ-инфекции, когда число лимфоцитов CD4 было нормальным, и начал ВААРТ, как следует все обдумав. В тех немногих исследованиях, которые учитывали соблюдаемость режима лечения, она имела большую предсказательную ценность (Le Moing, 2002; Wood, 2003; Wood, 2004). Если учесть все эти моменты, то ответ на вопрос о качестве вирусологического эффекта при неблагоприятных исходных показателях уже не кажется столь простым. Даже при высокой вирусной нагрузке и крайне низком числе лимфоцитов CD4 успешно бороться с ВИЧ-инфекцией можно! Однако для этого должны быть соблюдены следующие условия: препараты необходимо принимать регулярно, а схема лечения должна быть сильнодействующей — данные таких проспективных исследований, как SOLO и M98-863, в которых нелфинавир (относительно слабый ИП) сравнивали с лопинавиром или фосампренавиром, свидетельствуют, что при исходно высокой вирусной нагрузке эффект нелфинавира слабее.

Влияют ли исходно низкий уровень лимфоцитов CD4 и высокая вирусная нагрузка на иммунологический эффект лечения?

На восстановление популяции лимфоцитов CD4 влияют многие факторы: длительность иммунодефицита, возраст больного, размер и степень дегенерации тимуса (см. раздел «Цели и принципы лечения»). Относятся ли к таким факторам исходные число лимфоцитов CD4 и вирусная нагрузка в начале ВААРТ? Как ни странно, когортные исследования показали, что нет (Yamashita, 2001; Pezzotto, 2001; Cozzi-Lepri, 2001). В то же время, эти исследования показали, что число лимфоцитов CD4 возрастает в одинаковой степени, просто при исходно низком показателе итоговый уровень остается ниже. Наш опыт свидетельствует о том же: иммунная система редко полностью восстанавливается, если исходные показатели ее состояния были низкими. Иными словами, чем сильнее повреждена иммунная система, тем ниже вероятность ее восстановления (Garcia, 2004). По данным швейцарского когортного исследования, исходно низкое число лимфоцитов CD4 является безусловным фактором риска неполного иммунологического эффекта терапии (число лимфоцитов CD4 не достигло 500 мкл^-1) через 4 года лечения (Kaufmann, 2002). Кроме того, у более 10–15% таких больных наблюдается противоречивый результат ВААРТ: несмотря на блестящий вирусологический успех, число лимфоцитов CD4 остается низким (Piketty, 1998; Renaud, 1999).

Помимо прочего, позднее начало лечения может привести к тому, что специфический иммунитет — против ВИЧ и других возбудителей — так и не восстановится. Многочисленные исследования показали, что качественное восстановление иммунной системы поначалу отстает от количественного (Gochorov, 1998; Tortatjada, 2000; Lederman, 2001; Lange, 2002). Образно говоря, восстановление иммунной системы напоминает поле после засухи, в котором трава прорастает быстрее цветов. Но как же клиническое течение болезни сочетается с этими научными данными? Почему СПИД чудесным образом отступает перед повышением числа лимфоцитов CD4? Почему даже при тяжелом иммунодефиците можно спокойно отказаться от профилактики оппортунистических инфекций, если число лимфоцитов превысит 200 мкл^-1? Судя по всему, в ближайшее время, противоречия между клиническими наблюдениями и научными данными о динамике восстановления иммунной системы не разрешатся.

Остается ли риск прогрессирования ВИЧ-инфекции высоким, несмотря на ВААРТ, при низком числе лимфоцитов CD4 и высокой вирусной нагрузке?

Почти все исследования демонстрируют явную связь между числом лимфоцитов CD4 в начале ВААРТ и частотой СПИДа и смерти (Hogg, 2000; Grabar, 2000; Cozzi-Lepri, 2001; Kaplan, 2001; Phillips, 2001; Egger, 2002; Kaplan, 2003; Palella, 2003; Sterling, 2003). Высокий риск СПИДа, несмотря на ВААРТ, сохраняется в первую очередь у больных с крайне низким числом лимфоцитов CD4 (меньше 50 мкл^-1) (Hogg, 2003). Рядом когортных исследований показано, что риск СПИДа повышен даже у тех, кто начал ВААРТ при числе лимфоцитов CD4 меньше 200 мкл^-1 (Phillips, 2001; Sterling, 2001; Kaplan, 2003). По данным итальянского когортного исследования, риск клинического прогрессирования ВИЧ-инфекции повышен, если, несмотря на ВААРТ, число лимфоцитов CD4 не растет и остается ниже 50 мкл^-1 (Cozzi- Lepri, 2001).

В 2002 году были опубликованы данные объединенного когортного исследования антиретровирусной терапии (ART Cohort Collaboration) — самого крупного на сегодня исследования, посвященного обсуждаемой проблеме. В общей сложности в нем были изучены сведения о 13 000 пациентах, получающих ВААРТ. Результаты его вполне однозначны (Egger, 2002): исходное число лимфоцитов CD4 серьезно влияет на риск СПИДа и смерти (табл. 5.4).

Таблица 5.4. Риск прогрессирования ВИЧ-инфекции по данным объединенного когортного исследования антиретровирусной терапии (Egger, 2002)

Следует отметить, что различия между группами больных с числом лимфоцитов CD4 больше 200 мкл^-1 весьма незначительны. Примечательно также, что вирусная нагрузка влияет на риск прогрессирования ВИЧ-инфекции только будучи очень высокой — свыше 100 000 мл^-1. Во всех группах заболеваемость и смертность были очень низкими. Однако следует учесть, что период наблюдения во всех группах был непродолжительным — не более 3 лет. Возможно, более длительное наблюдение выявит и более значимые различия. При числе лимфоцитов CD4 больше 200 мкл^-1 ситуация не столь однозначна. Большинству исследований пока не удалось доказать преимуществ раннего начала терапии (при числе лимфоцитов CD4 больше 350 мкл^-1). Результаты исследований представлены в табл. 5.5.

Таблица 5.5. Данные исследований, изучавших влияние исходного числа лимфоцитов CD4 на успех терапии: начало ВААРТ при числе лимфоцитов CD4 больше 350 мкл^-1 и 200–350 мкл^-1

Метаанализ данных трех вышеупомянутых европейских когортных исследований показал, что различия при начале ВААРТ у больных с числом лимфоцитов CD4 200–350 мкл^-1 и больше 350 мкл^-1 минимальны (Egger, 2002). Так, частота СПИДа среди больных, которым ВААРТ начали при числе лимфоцитов CD4 200–350 мкл^-1, составила 2,3%, а при числе лимфоцитов CD4 больше 350 мкл^-1 — 1,8%; смертность в тех же группах составила 1,0% и 0,7% соответственно. Это означает, что разница в заболеваемости СПИДом оказалась всего 1 случай на 200 пациентов в год! Возможно, широкомасштабные рандомизированные клинические испытания найдут более явные различия между этими категориями больных? Серьезным недостатком когортных исследований служит то, что они не учитывают эффективность ВААРТ у каждого конкретного пациента. Недавно этот недостаток был устранен. В комплексном анализе, объединившем данные о почти 10 000 нелеченных больных из различных когорт, помимо исходных числа лимфоцитов CD4 и вирусной нагрузки учитывались эти же показатели через 6 месяцев лечения (Chene, 2003). Вывод таков: успех ВААРТ является определяющим фактором для оценки риска СПИДа и смерти. Исходные же показатели значения не имели. Другими словами, если ВААРТ успешна, исходные показатели роли не играют.

Итак, имеющиеся данные, невзирая на все недостатки исследований, в которых они были получены, оправдывают современную тенденцию откладывать ВААРТ при числе лимфоцитов CD4 больше 200 мкл^-1. Оценки риска более раннего и более позднего начала терапии вновь изменятся, когда в распоряжение врачей поступят более совершенные комбинации антиретровирусных средств с лучшей долгосрочной переносимостью. По мнению некоторых специалистов, это уже произошло, и именно эти специалисты выступают за раннее начало ВААРТ (Holmberg, 2004; Schechter, 2004). В то же время, с появлением более действенных методов лечения и начинать его можно позже. Следовательно, показания к лечению необходимо постоянно пересматривать в свете новейших возможностей терапии.

РАННЕЕ начало ВААРТ — доводы за и против

• ЗА. Чем меньше число лимфоцитов CD4, тем дольше пациенту будет угрожать повышенный риск неблагоприятного исхода.
  ПРОТИВ. Это утверждение в основном касается больных с тяжелым иммунодефицитом, при котором необходимость ВААРТ не оспаривается. Более раннее начало ВААРТ чревато более выраженными отдаленными побочными эффектами!
• ЗА. При низком числе лимфоцитов CD4 часто удается добиться лишь скромного иммунологического и вирусологического эффекта. С определенного момента поражение иммунной системы необратимо.
  ПРОТИВ. Это справедливо для случаев тяжелого иммунодефицита. Однако у больных, которые раньше не получали антиретровирусных средств, вирусологический эффект лечения обычно полный.
• ЗА. Чем дольше мы ждем, тем более приспособленным становится ВИЧ, благодаря появлению псевдовидов и устойчивых штаммов, и тем труднее с ним бороться.
  ПРОТИВ. Любопытная научная гипотеза. Однако где же ее клиническое подтверждение?
• ЗА. Чем хуже состояние больного, тем хуже он переносит ВААРТ.
  ПРОТИВ. Старая добрая медицинская мудрость. Однако какое отношение она имеет к больным на бессимптомной стадии ВИЧ-инфекции?
• ЗА. ВИЧ-инфекцию, подобно остальным инфекциям, следует лечить как можно раньше.
  ПРОТИВ. ВИЧ-инфекция не похожа ни на одну бактериальную инфекцию. В отличие от бактериальных инфекций, ВИЧ-инфекция неизлечима. Герпетические инфекции, которые тоже неизлечимы, лечат только при необходимости.
• ЗА. Доказано, что на фоне лечения ВИЧ-инфицированные менее заразны.
  ПРОТИВ. Да, но, возможно, и более склонны к опасным формам поведения. Кроме того, на фоне лечения повышается риск передачи штаммов с лекарственной устойчивостью.

ПОЗДНЕЕ начало ВААРТ — доводы за и против

• ЗА. Чем раньше начинается лечение, тем быстрее проявляются его стойкие побочные эффекты.
  ПРОТИВ. Возможно, это так. Вопрос вот в чем: лучше ли прожить год без лечения, но при этом испытывать нарастающий страх перед СПИДом?
• ЗА. Чем раньше начинается лечение, тем выше риск лекарственной устойчивости в будущем.
  ПРОТИВ. Верно, но…При строгом соблюдении режима лечения, которое позволяет надежно подавлять вирусную нагрузку, есть все шансы избежать лекарственной устойчивости даже через много лет.
• ЗА. Даже сильно пострадавшая иммунная система способна восстановиться. Кроме того, после повышения числа лимфоцитов CD4 можно без вреда для больного прекратить профилактику оппортунистических инфекций.
  ПРОТИВ. Это справедливо, но не всегда. Судя по некоторым данным, качественное восстановление иммунной системы проходит хуже.
• ЗА. Начать ВААРТ не поздно и при числе лимфоцитов CD4 200 мкл^-1. ПРОТИВ. Разве можно быть в этом уверенным? Некоторые СПИД-индикаторные заболевания возникают даже в этом случае — никогда нельзя сказать наверняка, что прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия или лимфома не разовьется. В этом случае трудно дать хороший совет.

Источник: www.eurasiahealth.org