» Отдельные НИОТ: особенности и недостатки

Отдельные НИОТ: особенности и недостатки

Отдельные НИОТ: особенности и недостатки

Абакавир (Зиаген®) является аналогом гуанозина. Это средство обладает хорошей проникающей способностью в ЦНС. Ранние исследования показали, что за четыре недели абакавир способен снизить вирусную нагрузку примерно на 1,4 log10 (в 25 раз), однако и устойчивость к нему развивается относительно быстро (Harrigan, 2000). В результате внутриклеточного фосфорилирования абакавир превращается в карбовира трифосфат — метаболит с продолжительным периодом полужизни (Harris, 2002). В октябре 2004 года абакавир был лицензирован для приема раз в сутки (Gazzard, 2003; Clumeck, 2004).

Абакавир наряду с зидовудином и ламивудином входит в состав комбинированного препарата Тризивир®, в связи с чем во многих исследованиях действие абакавира изучалось именно в этой комбинации (см. раздел о сочетаниях трех НИОТ). В клиническом испытании 5095 было установлено, что данная комбинация снижает вирусную нагрузку хуже, чем эфавиренз в сочетании с той же комбинацией зидовудин + ламивудин (Gulick, 2004). По данным рандомизированного двойного слепого исследования, абакавир уступает в эффективности индинавиру, особенно у пациентов с высокой вирусной нагрузкой (Staszewski, 2001). Однако в рандомизированном неслепом клиническом испытании CNA3014 он показал себя эффективнее индинавира, что объяснялось лучшей соблюдаемостью режима лечения (Vibhagool, 2004). Еще одно исследование показало, что абакавир обладает такой же эффективностью, как и нелфинавир (Matheron, 2003). Абакавир с ламивудином составляют комбинированный препарат Кивекса®. Базовая комбинация абакавир + ламивудин не уступает в эффективности комбинациям зидовудин + ламивудин (DeJesus, 2004) и ставудин + ламивудин (Podzamczer, 2004), но по сравнению с последней реже вызывает липодистрофию.

Ряд исследований, в частности CNA3002 и CNA3009, показали, что абакавир можно использовать для повышения активности схемы терапии, потерпевшей вирусологическую неудачу, но сделать это важно достаточно рано — прежде, чем вирусная нагрузка станет слишком высокой (Katlama, 2000; Rozenbaum, 2001). Часто абакавиром заменяют какой-либо ИП или ННИОТ, чтобы упростить режим ВААРТ. По данным нескольких исследований (TRIZAL, NEFA, CNA30017, SimplifyHAART и некоторых других), замена успешной схемы на основе ИП или ННИОТ на схему, содержащую абакавир и два других НИОТ, относительно безопасна (Katlama, 2003; Montaner, 2000; Martinez, 2003; Bonjoch, 2004). В то же время, подобная замена бывает рискованна, поскольку иногда — особенно у пациентов с богатым анамнезом антиретровирусной терапии — приводит к вирусологической неудаче (Opravil, 2002; Martinez, 2003).

Абакавир менее вреден для митохондрий, чем ставудин. Однако замена ставудина на абакавир в лучшем случае дает слабый эффект, который при уже сформировавшейся липодистрофии бывает незаметен (Carr, 2002; Thompson, 2003; John, 2003). Большинство данных, полученных in vitro, подтверждают, что регрессия липодистрофии сопровождается повышением концентрации митохондриальной ДНК (Hoy, 2004; Martin, 2004; McComsey, 2004+2005).

Одним из препятствий к применению абакавира служит реакция гиперчувствительности. Она возникает примерно у 4–6% больных, причем почти всегда (в 93% случаев) в первые 6 недель приема препарата. Знать о данном осложнении обязан каждый врач, занимающийся лечением ВИЧ-инфекции. Риск особенно высок (до 18%) на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, поэтому в этот период абакавир назначать не следует (Stekler, 2004). Повторная реакция гиперчувствительности на абакавир порой смертельна. Известны случаи тяжелейшей реакции даже на одну таблетку абакавира (De la Rosa, 2004) и даже у пациентов, которые возобновили прием абакавира после некоторого перерыва и ранее переносили его хорошо (ElSahly, 2004). Работать с абакавиром всегда трудно: с одной стороны, в инструкции к препарату содер- жится крайне грозное предостережение, которое пациент обязательно прочтет, с другой — проявления реакции гиперчувствительности бывают весьма непонятными, и сразу распознать ее бывает сложно. В нескольких публикациях высказывалось предположение, что наличие антигенов HLA B5701 свидетельствует о генетической предрасположенности к реакции гиперчувствительности на абакавир и повышает ее риск (Mallal, 2002; Hetherington, 2002).

Зидовудин (Азидотимидин, Ретровир®) — первый антиретровирусный препарат. Он появился на рынке в 1987 году. Даже давние — посвященные монотерапии — исследования показывали, что зидовудин существенно повышает выживаемость, по крайней мере, при тяжелом иммунодефиците (Fischl, 1987). Однако еще двум давним — и при том очень крупным —исследованиям (ACTG 016 и ACTG 019) подтвердить заметное влияние зидовудина на выживаемость (при бессимптомной ВИЧ-инфекции) не удалось, хотя они и показали, что он значительно сокращает риск прогрессирования ВИЧ-инфекции (Fischl, 1990b; Volberding, 1990). Уже тогда исследователи начали понимать, что эффективность монотерапии зидовудином не так уж и высока. Вскоре репутация зидовудина пострадала еще больше: в исследовании Concorde было установлено, что лечение зидовудином не дает отдаленного положительного эффекта. Кроме того, на заре антиретровирусной терапии зидовудин назначали в слишком высоких дозах, и он часто вызывал угнетение кроветворения (Fischl, 1990a).

Сегодня зидовудин применяют в более низких — стандартных — дозах, но следить за составом крови на фоне лечения им следует обязательно. Длительный прием зидовудина почти всегда приводит к макроцитозу, который отчасти служит косвенным показателем соблюдаемости режима лечения. Поначалу зидовудин нередко вызывает желудочно-кишечные нарушения, но обычно они быстро проходят. Миопатия и даже кардиомиопатия — достаточно редкие побочные эффекты зидовудина. В целом же он дает не много отдаленных побочных эффектов. Главные и очень важные преимущества этого препарата, который и поныне остается основой многих схем ВААРТ и антиретровирусной профилактики, — отсутствие нейротоксичности и способность проникать в ЦНС.

Зидовудин входит в состав комбинированных препаратов Комбивир® и Тризивир®. В них его разовая доза чуть выше стандартной (не 250 мг, а 300 мг), в связи с чем на фоне их приема угнетение кроветворения и, следовательно, анемия, развиваются несколько чаще. И еще одно важное замечание: срок действия патента на зидовудин истекает в 2005 году, в связи с чем его цена, судя по всему упадет — по крайней мере вдвое. Тем временем производитель зидовудина, компания GlaxoSmithKline, в исследованиях почти полностью перешла на комбинацию абакавир + ламивудин.

Зальцитабин (Хивид®) появился на рынке в 1992 году, став третьим вошедшим в применение НИОТ. Исследования, в частности Delta-1, ACTG 175 и CPCRA007, показали, что у нелеченных пациентов комбинация зидовудин + зальцитабин повышает выживаемость в большей мере, чем монотерапия зидовудином (Hammer, 1996; Delta, 1996; Saravolatz, 1996). В то же время пациентам, которые ранее получали зидовудин, добавление зальцитабина пользы почти не приносило (Fischl, 1995; Delta 1996; Saravolatz, 1996). Кроме того, оказалось, что комбинация зидовудин + диданозин эффективней комбинации зидовудин + зальцитабин (HCTG, 1999). В последнее время зальцитабин пребывает в изгнании, поскольку устойчивость к нему сопровождается устойчивостью к диданозину и ламивудину (Craig, 1997), а кроме того он вызывает периферическую нейропатию, требует приема три раза в сутки и мало изучен в комбинациях ВААРТ. По всем этим причинам зальцитабин сегодня — наименее применяемый НИОТ. Судя по всему, принимать его дважды в сутки допустимо (Moyle, 1998), но несмотря на это, конкуренции с другими НИОТ он не выдерживает, так что вскоре зальцитабин, по-видимому, из антиретровирусной терапии исчезнет.

Диданозин (Видекс®) — хорошо изученный НИОТ, высокая эффективность которого подтверждена многими рандомизированными клиническими испытаниями. В 2000 году появилась новая лекарственная форма препарата — таблетки в кислотоустойчивой оболочке (раньше он выпускался в таблетках для разжевывания). Благодаря этому значительно улучшилась его переносимость. Диданозин по-прежнему включают во многие схемы ВААРТ. Рандомизированные клинические испытания (в частности Delta 1, ACTG 175 и CPCRA007) показали, что комбинация зидовудин + диданозин гораздо заметнее повышает выживаемость нелеченных пациентов, чем монотерапия зидовудином. Как и в случае с зальцитабином, этот эффект был не столь ярким среди тех, кто ранее получал зидовудин. Добавление же диданозина к зидовудину привело к неоднозначным результатам: исследование Delta 2 показало, что выживаемость возросла значительно, а вот исследование CPCRA007 ничего подобного не обнаружило (Saravolatz 1996). По данным клинического испытания ACTG 175, монотерапия диданозином гораздо эффективнее монотерапии зидовудином, причем даже в отношении влияния на прогрессирование ВИЧ-инфекции (Hammer, 1996). Однако в других исследованиях эти данные не подтвердились (Dolin, 1995; Floridia 1997). По некоторым сведениям, при неэффективности зидовудина диданозин действеннее ставудина (Havlir, 2000).

Основные побочные эффекты диданозина — желудочно-кишечные нарушения и полинейропатия. Ему свойственен также особый побочный эффект — панкреатит. Он развивается в 10% случаев и иногда становится причиной смерти. Есть основания полагать, что этот побочный эффект является дозозависимым (Jablonowski, 1995). Почему на фоне лечения диданозином развивается панкреатит, точно не установлено. Предполагают, что диданозин оказывает специфическое воздействие на пуриновый обмен (Moyle, 2004). Особой бдительности требуют сочетания диданозина со ставудином, гидроксимочевиной и тенофовиром (Havlir, 2001; Martinez, 2004). Панкреатит в анамнезе и хронический панкреатит служат противопоказаниями к назначению диданозина. Пациентам весом менее 60 кг диданозин следует назначать не по 400 мг, а по 300 мг; в комбинациях же с тенофовиром дозу диданозина следует сокращать до 250 мг (Kearney, 2003). Однако сочетать диданозин с тенофовиром по ярду причин (см. ниже) нежелательно.

Преимущество диданозина — простой режим приема: поскольку внутри клетки он сохраняется долго, его достаточно назначать раз в сутки. Однако это преимущество несколько меркнет из-за необходимости принимать препарат натощак. К тому же сегодня есть много других НИОТ, одобренных для приема раз в сутки.

Ставудин (Зерит®) стал вторым после зидовудина аналогом тимидина. В начале лечения он переносится лучше зидовудина: вызывает меньше желудочно-кишечных нарушений и не столь пагубно влияет на кроветворение. В эффективности же ставудин зидовудину определенно не уступает (Spruance, 1997; Squires, 2000). Много лет он входил в число наиболее часто назначаемых антиретровирусных средств. Однако недавно репутация ставудина была ощутимо подорвана. Причиной тому стали данные нескольких рандомизированных исследований. В двойном слепом клиническом испытании Gilead 903 ставудин сопоставляли с тенофовиром (оба препарата применяли в сочетании с ламивудином и эфавирензом) у нелеченных пациентов. Эффективность обоих препаратов была примерно одинаковой, а вот побочное действие тенофовира оказалось гораздо мягче, особенно это касалось влияния на митохондрии и липидный обмен (Gallant, 2004). Еще одно двойное слепое клиническое испытание (FTC-301), в котором ставудин сопоставляли с эмтрицитабином (оба препарата применяли в комбинации с диданозином и эфавирензом), пришлось завершить досрочно, поскольку ставудин проявил себя не только более токсичным, но и давал гораздо меньший вирусологический эффект (Saag, 2004).

Сегодня уже достоверно известно, что ставудин чаще всех НИОТ вызывает липоатрофию. Имеющиеся данные удручают: не только лабораторные исследования (Thompson, 2003; Van der Valk, 2003; Martin, 2004; McComsey, 2004), но и клинические наблюдения подтверждают, что ставудин оказывает токсическое действие на митохондрии. Небольшое проспективное исследование показало, что прием ставудина — главный фактор риска утраты жировой ткани на предплечьях и голенях (Mallon, 2003). По данным проведенного в Германии когортного исследования, через год приема ставудина риск липоатрофии возрастает вдвое (Mauss, 2002), а швейцарское когортное исследование показало, что через два года этот риск выше уже втрое (Bernasconi, 2002). Эти данные подтверждены и несколькими исследованиями (MalЛечение lal, 2000; Chene, 2002; Saves, 2002), а опровергнуты лишь одним (Bogner, 2001). Сегодня опубликованы результаты многочисленных исследований, показавших, что при замене ставудина другим НИОТ, прежде всего абакавиром или тенофовиром, липоатрофия и другие метаболические нарушения регрессируют (Carr, 2003; John, 2003; Moyle, 2003; Martin, 2004; McComsey, 2004; Suleiman, 2004). В то же время, восстановление подкожного жирового слоя клинически как правило не заметно и определяется лишь двухфотонной рентгеновской абсорбциометрией, так что видимый эффект может быть достигнут лишь через несколько лет после отмены ставудина. Таким образом, современные научные данные указывают, что для борьбы с липоатрофией сегодня имеется лишь одно средство: ставудин необходимо заменять — желательно на абакавир или тенофовир (если к ним нет устойчивости). Эта мера, однако, не гарантирует избавления от липоатрофии. В любом случае, следует запастись терпением.

Ставудин опасен не только липодистрофией, но и токсическим действием на митохондрии. При назначении ставудина, особенно в сочетании с диданозином или ламивудином, возрастает риск лактацидоза, гиперпролактинемии и нарушений по типу синдрома Гийена—Барре (Gerard, 2000; John, 2001; Miller, 2000; Mokrzycki, 2000; Marcus, 2002; Shah, 2003). Улучшится ли переносимость ставудина с появлением его новой лекарственной формы — капсул длительного действия (см раздел, посвященный новым антиретровирусным средствам) — пока сказать сложно.

Эмтрицитабин (Эмтрива®) — новый аналог цитидина, изначально выпущенный под названием «Ковирацил». По биохимическим свойствам эмтрицитабин весьма похож на ламивудин, но обладает гораздо более продолжительным периодом полужизни. Его достаточно принимать раз в сутки по 200 мг. Кроме того, он обладает активностью в отношении вируса гепатита B. Переносится эмтрицитабин хорошо, хотя в одном исследовании была показана его способность провоцировать гиперпигментацию. Установлено, что in vitro эмтрицитабин активнее ламивудина (Van der Horst, 2001). Недавно это было подтверждено и небольшим клиническим испытанием in vivo (Rousseau, 2003). В то же время, проявлению эффекта эмтрицитабина, равно как и ламивудина, препятствует лекарственная устойчивость, для развития которой ВИЧ достаточно единственной точечной мутации M184V. Эмтрицитабин был поспешно лицензирован в 2003 году на основании данных преждевременно завершенного исследования FTC-301 (Saag, 2004). Это рандомизированное двойное слепое клиническое испытание показало, что по эффективности и переносимости эмтрицитабин явно лучше ставудина (оба препарата применялись в сочетании с диданозином и эфавирензом). По данным другого исследования, проходившего в течение 24 недель, комбинация тенофовир + эмтрицитабин эффективнее комбинации зидовудин + ламивудин и лучше переносится (Gazzard, 2004). Комбинации зидовудин + эмтрицитабин и зидовудин + ламивудин одинаково эффективны (Benson, 2004). Судя по имеющимся данным, сродство эмтрицитабина к митохондриальной ДНК- полимеразе невелико, так что и риск токсического воздействия на митохондрии должен быть относительно низким. То, что эмтрицитабин (в принимаемой раз в сутки комбинации с диданозином и эфавирензом) не дает серьезных отдаленных побочных эффектов, подтвердило исследование ALIZE (Molina, 2003). Эмтрицитабин уже занял прочное место в ВААРТ, прежде всего в схемах для приема раз в сутки. В 2005 году в Европе был лицензирован комбинированный препарат эмтрицитабина с тенофовиром (Трувада®).

Ламивудин (Эпивир®) — НИОТ, отличающийся хорошей переносимостью. Его главный недостаток в том, что ВИЧ быстро приобретает устойчивость к нему —для этого ему достаточно единственной точечной мутации (M184V). Так как устойчивость к ламивудину возникает буквально за несколько недель (Eron, 1995), его эффективность при монотерапии ниже таковой всех прочих НИОТ. Полноценно ламивудин действует лишь в комбинациях с другими НИОТ. Действительно, ряд крупных клинических испытаний, таких как NUCB 3002 и CAESAR, показали, что с добавлением ламивудина в схемы на основе НИОТ прогрессирование ВИЧ-инфекции значительно замедляется, а выживаемость существенно возрастает (Staszewski, 1997). Ламивудин входит в комбинированные антиретровирусные препараты Комбивир® и Тризивир®, и сегодня является наиболее часто применяемым антиретровирусным средством. Даже то, что ламивудин провоцирует точечную мутацию M184V, обеспечивает ему преимущества. Во- первых, иногда в результате этой мутации отдельные устойчивые к зидовудину штаммы ВИЧ вновь приобретают некоторую чувствительность к нему (Boucher, 1993). Во-вторых, эта мутация подрывает биологическую приспособляемость ВИЧ (Miller, 2002). Таким образом, ламивудин целесообразно оставлять в схеме лечения даже после появления устойчивости к нему, поскольку, закрепляя мутацию M184V, мы ослабляем способность ВИЧ к репродукции. Это уже подтверждено исследованием, которое показало, что на фоне монотерапии ламивудином у пациентов с богатым анамнезом антиретровирусной терапии и ВИЧ с мутацией M184V вирусная нагрузка нарастала медленнее, а число лимфоцитов CD4 падало не столь стремительно, как при полной отмене антиретровирусных средств (Castagna, 2004) (см. гл. о резервной антиретровирусной терапии).

Клиническое испытание Atlantic показало, что в комбинации со ставудином и диданозином ламивудин обладает значительно более слабым вирусологическим эффектом, нежели индинавир или невирапин (Van Leeuwen, 2003). Судя по опубликованным результатам исследования ESS30009, неудачна и комбинация ламивудина с абакавиром и тенофовиром (Gallant, 2003) (см. также раздел о комбинациях из трех НИОТ).

Ламивудин можно назначать раз в сутки — для применения в таком режиме он уже лицензирован (Sension, 2002; DeJesus, 2004). Таким образом, он скорее всего по-прежнему будет играть важную роль в ВААРТ, поскольку будет входить во многие схемы для приема раз в сутки. Еще одно положительное качество ламивудина — его активность в отношении вируса гепатита B. Правда, и этот вирус достаточно быстро приобретает устойчивость к ламивудину (Dienstag, 1999; Dore, 1999).

Тенофовир (Вирид®), как и все НИОТ, выступает в качестве подложного строительного материала для вирусной ДНК и подавляет обратную транскриптазу ВИЧ. Однако этот препарат представляет собой аналог нуклеотида, а не нуклеозида, поскольку не только включает пентозу и азотистое основание, но и является монофосфатом. Более точное название препарата — тенофовир дизопроксил фумарат. Это вещество представляет собой фосфонат и лишь под действием сывороточной эстеразы превращается в собственно тенофовир, который, будучи монофосфатом, требует только двукратного внутриклеточного фосфорилирования (Robbins, 1998).

В клинических испытаниях 902 и 907 тенофовир включали в уже принимаемые пациентами схемы ВААРТ. Было установлено, что за 48 недель вирусная нагрузка сократилась примерно в 4 раза (Schooley, 2002; Squires, 2003). Побочные эффекты в этих исследованиях были сравнимы с наблюдаемыми в группах получавших плацебо. В испытании 903 среди нелеченных больных тенофовир и ставудин (в сочетании с комбинацией ламивудин + эфавиренз) сравнивали двойным слепым методом. Результаты показали, что по эффективности тенофовир по крайней мере не уступает ставудину (Gallant, 2004). В то же время переносился тенофовир гораздо лучше, особенно заметной была разница в частоте полинейропатии и нарушений липидного обмена. Это согласуется с данными исследований in vitro, которые показали, что фосфорилированный тенофовир обладает низким сродством к митохондриальным полимеразам (Suo, 1998). Благодаря столь убедительным клиническим данным, тенофовир, лицензированный в 2001 году, сегодня очень широко применяется в антиретровирусной терапии.

Активное использование тенофовира позволило выявить ряд его недостатков. По-видимому, он вступает в довольно выраженные лекарственные взаимодействия. Так, тенофовир замедляет расщепление диданозина, подавляя пуриннуклеозидфосфорилазу, в связи с чем дозу диданозина непременно следует сокращать до 250 мг (Kearney, 2002). Самые свежие данные (Clotet, 2004; Negredo, 2004; Podzamczer, 2004; Moyle, 2004) свидетельствуют, что комбинацию тенофовира с диданозином лучше не использовать. Относиться к ней с высочайшей осторожностью заставляют случаи панкреатита, отмеченные даже при сокращении дозы диданозина (Blanchard, 2003; Martinez, 2004). Опубликованы данные и о случае смертельного лактацидоза, который развился при добавлении тенофовира к комбинации ставудин + диданозин (Rivas, 2003). Сывороточную концентрацию атазанавира тенофовир, напротив, снижает, поэтому в при использовании тенофовира с ИП необходимо прибегать к усилению ИП ритонавиром (Taburet, 2003). Кроме того, известны случаи, когда тенофовир провоцировал почечную недостаточность, отчасти обусловленную синдромом Фанкони, то есть нарушением функции проксимальных почечных канальцев (Karras, 2003; Schaaf, 2003; Peyriere, 2004). Таким образом, при заболеваниях почек тенофовир следует либо не использовать вообще, либо назначать его в низкой дозе. Кроме того, самые последние данные свидетельствуют, что включающие тенофовир комбинации из трех НИОТ недостаточно эффективны (см. также гл. о комбинациях из трех НИОТ), так что по современным представлениям, использовать его в них не стоит. Вирусологическая неудача лечения у получающих тенофовир пациентов нередко обусловлена мутацией K65R — весьма нежелательной мутацией устойчивости к аналогам нуклеозидов.

Источник: www.eurasiahealth.org

Напишите нам