» Отдельные ИП: особенности и недостатки

Отдельные ИП: особенности и недостатки

Отдельные ИП: особенности и недостатки

Ампренавир (Агенераза®) был пятым из появившихся на европейском рынке ИП (в июне 2000 года). До сих пор это единственный ИП, разрешенный к применению у леченных пациентов. Сам по себе ампренавир малоэффективен (Goodgame, 2000; Fetter, 2000) и требует приема очень большого числа таблеток (по 8 таблеток 2 раза в сутки). При усилении ритонавиром его эффективность возрастает (Nadler, 2002), но все равно уступает эффективности ННИОТ эфавиренза (Bartlett, 2002). Основные побочные эффекты: желудочно-кишечные нарушения и не свойственная другим ИП сыпь, которая возникает в 30% случаев и в редких случаях бывает очень выраженной. Некоторые теоретические выкладки (Furfine, 2000) и лабораторные данные (Lenhard, 2000) позволили предположить, что усиленный ритонавиром ампренавир реже других ИП вызывает липодистрофию и дислипопротеидемию, но четких доказательств тому пока не получено (Noble, 2000). Примечательно, что мутации устойчивости к ампренавиру лишь отчасти совпадают с мутациями устойчивости к другим ИП (Schmidt, 2000). Довольно хорошо этот препарат проявил себя в резервной терапии (Eron, 2001; Lastere, 2003; Corbett, 2004). Возможно, после выхода на рынок усовершенствованного ампренавира — фосампренавира (Телзира®, см. ниже) — Агенераза® будет снята с производства. Пациентов, получающих Агенеразу®, пора переводить на Телзир® (Rodriguez, 2004).

Атазанавир (Реатаз®) стал первым ИП для приема раз в сутки (лицензирован в 2004 году). Два исследования II фазы — AI424-007 (Sanne, 2003) и AI424-008 (Murphy, 2003) — показали, что атазанавир переносится лучше нелфинавира. В отличие от других ИП, атазанавир не оказывает отрицательного влияния на уровень липопротеидов крови (Robinson, 2000; Piliero, 2002; Sanne, 2003), и это, не считая возможности приема раз в сутки, является его главным преимуществом. Кроме того, атазанавир не вызывает инсулинорезистентности (Noor, 2004). Клиническое значение этих положительных качеств (например, менее выраженная липодистрофия), показанное в некоторых сообщениях о клинических случаях (Haerter, 2004), предстоит подтвердить. Один из недостатков атазанавира заключается в его способности вызывать гипербилирубинемию. Она наблюдается более чем у половины получающих его пациентов, причем в трети случаев достигает 3–4-й степени (Squires, 2004). У некоторых пациентов даже наблюдается желтуха. Механизм развития гипербилирубинемии напоминает таковой при синдроме Жильбера (и при приеме индинавира — эти препараты сочетать нельзя!): в печени сокращается связывание билирубина. Хотя по данным производителя этот побочный эффект безопасен, а серьезное поражение печени на фоне приема атазанавира на сегодня — редкость (Eholie, 2004), при его назначении необходимо следить за биохимическими показателями функции печени, а при значительном повышении уровня билирубина (более 5–6 раз выше верхней границы нормы) атазанавир следует отменять.

В первых исследованиях II фазы антиретровирусная активность атазанавира, применяемого в сочетании с комбинацией ставудин + ламивудин, была сравнима с таковой нелфинавира (Murphy, 2003; Sanne, 2003). Крупное исследование III фазы AI424-034 показало, что атазанавир (в сочетании с базовой комбинацией зидовудин + ламивудин) дает такой же вирусологический эффект, как эфавиренз (Squires, 2004). Уровни липопротеидов в группе получавших атазанавир были безусловно ближе к норме, чем у пациентов, получавших эфавиренз. Известные на сегодня данные других исследований свидетельствуют, что липидный профиль при замене нелфинавира или другого ИП на атазанавир улучшается (Nieto-Cisneros, 2003; Wood, 2004). Усиление атазанавира ритонавиром не приводит к ухудшению этих показателей и теперь широко рекомендуется, особенно при использовании в схемах с ННИОТ или тенофовиром, которые существенно снижают сывороточную концентрацию атазанавира (Preston, 2002; Taburet, 2004). Неблагоприятные лекарственные взаимодействия наблюдаются прежде всего с ингибиторами H+, K+-АТФазы (см. гл. о лекарственных взаимодействиях).

У пациентов, которые уже получали антиретровирусные средства, атазанавир несколько уступает в эффективности лопинавиру, по крайней мере в неусиленном виде (Nieto-Cisneros, 2003). Это не означает, что при усилении ритонавиром будет наблюдаться та же картина (DeJesus, 2004). Основной мутацией устойчивости к атазанавиру является мутация I50L, которая не снижает чувствительность к другим ИП (в том числе к ампренавиру), а возможно, даже повышает ее (Colonno, 2003). С другой стороны, имеется множество мутаций перекрестной устойчивости, так что чувствительность многих штаммов ВИЧ с умеренной устойчивостью к ИП снижается (Schnell, 2003). В настоящее время атазанавир лицензирован только для применения у леченных пациентов, однако в 2005 году его положение скорее всего изменится.

Фосампренавир (Телзир®, Лексива®) — кальций-фосфорный эфир ампренавира. Он растворяется и всасывается лучше своего предшественника ампренавира. На деле это означает, что пациентам не придется принимать так много таблеток. Фосампренавир был лицензирован для применения у нелеченных и леченных пациентов в 2004 году. Рекомендуемые схемы: а) 1400 мг 2 раза в сутки (2 таблетки 2 раза в сутки), б) 700 мг 2 раза в сутки + 100 мг ритонавира 2 раза в стуки (2 таблетки 2 раза в сутки) или в) 1400 мг + 200 мг ритонавира 1 раз в сутки (4 таблетки 1 раз в сутки). Режим приема 1 раз в сутки леченным пациентам не рекомендуется. Одно из преимуществ фосампренавира заключается в том, что его прием не зависит от приема пищи — его можно принимать как натощак, так и во время еды.

Фосампренавир стал предметом изучения трех ведущих исследований: NEAT, SOLO и CONTEXT. В исследовании NEAT, которое проводилось среди нелеченных пациентов, неусиленный фосампренавир показал себя чуть более эффективным, чем нелфинавир, и лучше него переносился (Rodriguez-French, 2004). К сожалению, ценность этих данных несколько умаляется тем, что выборка пациентов была относительно неоднородной и частота несоблюдения назначений в обеих исследуемых группах была достаточно высокой. Предлицензионное исследование SOLO свидетельствует об одинаковой эффективности усиленного фосампренавира и нелфинавира (Gathe, 2004). Даже через 48 недель применения усиленного фосампренавира мутаций устойчивости обнаружено не было (MacManus, 2004). По данным исследования CONTEXT, у принимавших ранее ИП пациентов фосампренавир почти не уступал в эффективности лопинавиру/ритонавиру — выявленные различия не имели статистической значимости (Elston, 2004). Эфавиренз, будучи мощным активатором метаболизма ампренавира, способен существенно сократить его сывороточную концентрацию (что может иметь клиническое значение). Таким же действием обладает невирапин. При усилении фосампренавира ритонавиром этого не происходит (Wire, 2002; DeJesus, 2004). Не стоит сочетать фосампренавир с лопинавиром — в этом случае сывороточная концентрация (площадь под фармакокинетической кривой — AUC, а также минимальная сывороточная концентрация — Cmin) обоих препаратов падает! Таким образом, комбинация, представлявшая интерес для резервной терапии, оказывается неприменимой (Kashuba, 2003).

Индинавир (Криксиван®) — один из старейших и наиболее изученных на сегодня ИП. В крупных, всеми признанных исследованиях этот препарат поначалу проявил себя прекрасно (Gulick, 1997; Hammer, 1997). Позже он использовался с переменным успехом — по крайней мере, в неусиленном виде. По данным исследования Atlantic, эффективность индинавира была сродни таковой невирапина (Van Leeuwen, 2003), однако в исследовании 006 он оказался явно слабее эфавиренза (Staszewski, 1999). Двойное слепое рандомизированное исследование CNAAB3005 показало, что индинавир эффективнее абакавира, особенно у пациентов с высокой вирусной нагрузкой (Staszewski, 2001). По данным исследований CHEESE и MaxCmin1, его эффективность сравнима с таковой саквинавира-МЖК (Cohen-Stuart, 1999; Dragstedt, 2003). Пожалуй, на сегодня самое главное преимущество индинавира — огромное количество данных о нем. Благодаря невысокому уровню связывания с белком (60%), индинавир лучше других ИП способен проникать в ЦНС (Martin, 1999). Клиническое значение этой особенности установить еще предстоит.

В то же время индинавир обладает рядом недостатков. Во-первых, у 5–25% пациентов он вызывает мочекаменную болезнь (Meraviglia, 2002), для профилактики которой требуется обильное питье (не менее 1,5 л жидкости в сутки). Во-вторых, неусиленный индинавир требуется принимать 3 раза в сутки натощак (Hass, 2000), а в современных условиях такой режим лечения уже вряд ли приемлем. В связи с этим индинавир желательно усиливать ритонавиром, хотя это зачастую приводит и к усугублению его побочного действия (Harley, 2001; Arnaiz, 2004). В исследовании MaxCmin1 частота отказа от приема препарата в группе получавших индинавир была существенно выше, чем среди получавших саквинавир (Dragstedt, 2003). Помимо свойственных ИП побочных эффектов, таких как липодистрофия и дислипопротеидемия, у индинавира имеется и ряд своих. В частности, он, подобно ретиноидам, оказывает побочное действие на кожу и слизистые, вызывая выпадение волос, сухость кожи и губ, врастание ногтей. Нередко наблюдается и бессимптомная гипербилирубинемия. Усиление ритонавиром и контроль сывороточной концентрации позволяют сократить дозу индинавира и, следовательно, ослабить его побочные эффекты, но все же указанные недостатки привели к ослаблению позиций этого ИП.

Лопинавир/ритонавир (Калетра®) был лицензирован в апреле 2001, став первым комбинированным препаратом, в котором ИП уже усилен ритонавиром. Входящая в его состав низкая доза ритонавира повышает сывороточную концентрацию лопинавира в 100 и более раз (Sham, 1998). Вероятно, увеличив дозу ритонавира, сывороточную концентрацию лопинавира можно повысить еще больше, что может пригодиться в резервной антиретровирусной терапии (Flexner, 2003).

Рандомизированное двойное слепое исследование, проведенное среди нелеченных пациентов, показало, что лопинавир/ритонавир значительно эффективнее схемы с неусиленным нелфинавиром: через 48 недель терапии вирусная нагрузка ниже 50 мл-1 наблюдалась у 67% и 52% пациентов соответственно (Walmsley, 2002). Кроме того, в неслепом рандомизированном исследовании MaxCmin2, проводившемся среди разнородной группы леченных пациентов, лопинавир/ритонавир показал себя чуть эффективнее усиленного саквинавира. Прежде всего, он лучше переносился, хотя и неудача лечения им тоже наблюдалась реже (Youle, 2003). Однако следует принять во внимание, что в исследовании MaxCmin2 саквинавир использовался в виде старого, отличающегося плохой переносимостью препарата — Фортовазы®, и часть получавших его пациентов прекратили лечение по собственной воле. Что же касается показателей, полученных только среди продолжавших лечение пациентов, то эффективность лопинавира/ритонавира и саквинавира/ритонавира была по меньшей мере сопоставимой.

В исследовании M97-720 лопинавир/ритонавир в разных дозах назначали в сочетании с комбинацией ламивудин + ставудин, и он оставался эффективным даже спустя несколько лет (Kessler. 2003). В связи с этим в США лопинавир/ритонавир уже включен в число препаратов первого ряда, хотя до сих пор не ясно, какими ИП следует его заменять в случае неудачи лечения. О лекарственной устойчивости при использовании лопинавира/ритонавира в первых схемах ВААРТ почти ничего не известно, но теоретически она возможна (Walmsley, 2002; Kagan, 2003; Stevens, 2003; Conradie, 2004; Fried, 2004). В то же время, генетический барьер для развития лекарственной устойчивости к этому препарату весьма высок и, судя по всему, вирус должен накопить не менее 6–8 мутаций устойчивости к ИП, чтобы приобрести устойчивость к лопинавиру/ритонавиру (Kempf, 2002). Препарат весьма эффективен в схемах резервной терапии (Benson, 2002) и играет в ней важнейшую роль (см. гл., посвященную резервной терапии). Однако в двух крупных клинических испытаниях среди ранее получавших ИП пациентов вирусологическая эффективность лопинавира/ритонавира была лишь немногим выше, чем усиленного атазанавира (DeJesus, 2004) и фосампренавира (DeJesus, 2003).

Важным недостатком лопинавира/ритонавира является его способность вызывать не только желудочно-кишечные расстройства (диарею, тошноту), но и выраженную дислипопротеидемию — даже более значительную, чем наблюдаемая на фоне приема других ИП (Walmsley, 2002; Calza, 2003). Подобно прочим ИП, лопинавир/ритонавир вызывает липодистрофический синдром, частота которого, по данным одного долговременного исследования, составляет 15% через 5 лет (Hicks, 2003). Кроме того, назначая этот препарат, следует принимать во внимание многочисленные лекарственные взаимодействия. В комбинациях с эфавирензом и невирапином, а возможно и с ампренавиром, его дозу следует повышать. По последним данным, лопинавир/ритонавир допустимо назначать раз в сутки (800/200 мг), хотя в этом случае он несколько чаще провоцирует диарею (Molina, 2004).

Нелфинавир (Вирасепт®) — четвертый ИП, появившийся на рынке. Долгое время его назначали чаще других средств этой группы. Эффективность нелфинавира при его назначении по 5 капсул 2 раза в сутки и по 3 капсулы 3 раза в сутки одинакова. При усилении ритонавиром сывороточная концентрация нелфинавира возрастает незначительно (Kurowski, 2002).

По данным основного исследования, изучавшего нелфинавир, — клинического испытания 511, в котором препарат назначали в сочетании с комбинацией зидовудин + ламивудин, — через 48 недель лечения вирусная нагрузка ниже 50 мл-1 наблюдалась у 61% пациентов (Saag, 2001). В неслепом рандомизированном исследовании CNAF3007 нелфинавир проявил сопоставимую с абакавиром эффективность (Matheron, 2003). По сравнению с ННИОТ и другими ИП, нелфинавир, по-видимому, несколько менее эффективен, и в целом отзывы о нем не так уж благоприятны. По данным исследования Combine, он слабее (незначительно) невирапина (Podzamczer, 2002). Исследования ACTG 384 и 364 показали, что он уступает в эффективности эфавирензу — как у нелеченных пациентов, так и у ранее получавших НИОТ (Albrecht, 2001; Robbins, 2003; Shafer, 2003). В исследовании Crown нелфинавир уступил в эффективности индинавиру, но переносился лучше (Mendo, 2003). Наконец, двойное слепое рандомизированное исследование M98-863 показало, что нелфинавир значительно слабее лопинавира/ритонавира: через год лечения сократить вирусную нагрузку ниже 50 мл-1 удалось у 52% и 67% пациентов соответственно (Walmsley, 2002).

Самый частый побочный эффект нелфинавира — диарея, порой тяжелая. В остальном препарат переносится хорошо. К числу достоинств нелфинавира относится и благоприятный профиль лекарственной устойчивости. Основная мутация устойчивости к нему (D30N) ослабляет биологическую приспособляе- мость ВИЧ (Martinez-Picado, 1999), не влияя при этом на эффективность других ИП. К сожалению, другие мутации устойчивости к нелфинавиру способны снизить эффективность последующей терапии (Hertogs, 2000).

Когда нелфинавир используют взамен неэффективных ИП, добиться успеха удается редко (Lawrence, 1999; Gulick, 2000; Chavanet, 2001; Hammer. 2002). В нескольких исследованиях, в том числе SPICE и TIDBID, нелфинавир использовали в сочетании с саквинавиром, в результате чего сывороточная концентрация последнего значительно возрастала (Cohen, 1999; Moyle, 2000). Это способствовало повышению эффективности лечения, по крайней мере у пациентов, которые ранее получали НИОТ. В то же время, такая схема лечения требует приема очень большого числа таблеток и сопряжена с более высоким риском диареи — на это сегодня соглашаются немногие пациенты. Сейчас разрабатывается новая лекарственная форма нелфинавира, которая позволит принимать препарат по 2 капсулы 2 раза в сутки. Возможно, с ее появлением наблюдаемое последние годы снижение конкурентоспособности нелфинавира прекратится.

Ритонавир (Норвир®) — первый ИП, эффективность которого была доказана в исследовании с использованием клинических критериев оценки (Cameron, 1998). Однако в качестве самостоятельного препарата его больше не применяют, поскольку переносится он слишком плохо (Katzenstein, 2000). К числу наиболее тяжелых побочных эффектов ритонавира относятся желудочно-кишечные нарушения и парестезии губ. Таким образом, сегодня ритонавир используют только для усиления других ИП. С этой целью его назначают в так называемой «детской дозе» (100 мг 2 раза в сутки), которая переносится значительно лучше. Через систему цитохрома P450 ритонавир подавляет собственный метаболизм. Поскольку он оказывает выраженное воздействие на активность ферментов, его способность к лекарственным взаимодействиям весьма высока, так что получающим его пациентам очень многие лекарственные средства противопоказаны. Вероятно, ритонавир чаще других ИП вызывает метаболические расстройства. Его всегда крайне осторожно следует назначать больным с нарушениями функции печени. Всех пациентов важно предупреждать, что ритонавир необходимо хранить в прохладном месте — во время путешествий и командировок это зачастую доставляет серьезные неудобства.

Саквинавир (Инвираза®, Фортоваза®) — первый ИП, лицензированный для лечения ВИЧ-инфекции (в декабре 1995 года). На сегодня это единственный ИП, выпускаемый в двух лекарственных формах. Саквинавир в мягких желатиновых капсулах (Фортоваза®, саквинавир-МЖК)— улучшенный вариант лицензированного первым саквинавира в твердых желатиновых капсулах (Инвираза®, саквинавир-ТЖК). Не усиленный ритонавиром саквинавир-ТЖК очень плохо всасывается и действует слабее остальных ИП. В то же время, именно этот ИП первым показал превосходство своей группы перед схемами из двух антиретровирусных средств в исследованиях с использованием критериев клинической оценки (Stellbrink, 2000). По данным крупного ретроспективного анализа, саквинавир-ТЖК гораздо чаще индинавира приводил к вирусологической неудаче лечения (Fatkenheuer, 1997). В когортном исследовании Euro-SIDA индинавир оказался лучше саквинавира-ТЖК даже по клиническим критериям (Kirk, 2001).

Саквинавир-МЖК (Фортоваза®) обладает более высокой биодоступностью при приеме внутрь. Пилотное исследование NV15355 среди нелеченных пациентов показало, что и противовирусная активность саквинавира в этой лекарственной форме выше (Mitsuyasu, 1998). Исследование CHEESE не обнаружило различий между саквинавиром-МЖК и индинавиром (Cohen-Stuart, 1999). По данным исследования MaxCmin1, в котором саквинавир-МЖК и индинавир усиливали ритонавиром, эффективность обоих препаратов одинакова, но саквинавир переносится лучше (Dragstedt, 2003). Исследование MaxCmin2 показало, что усиленный саквинавир-МЖК несколько уступает в эффективности лопинавиру/ритонавиру (Youle, 2003). Однако следует учесть, что это заключение было сделано при анализе данных обо всех включенных в исследование пациентах, а не о тех, кто продолжал лечение, тогда как саквинавир-МЖК по собственной воле прекратили принимать гораздо больше пациентов.

Усиление ритонавиром позволяет получить достаточную сывороточную концентрацию саквинавира в любой лекарственной форме. В связи с этим саквинавир-ТЖК в последнее время использовали чаще, поскольку он реже вызывает желудочно-кишечные нарушения, чем саквинавир-МЖК (Kurowski, 2002). В остальном саквинавир в обеих лекарственных формах переносится очень хорошо и действительно серьезного побочного действия не оказывает. Таким образом, дальнейшее совершенствование этого лекарственного средства представляется перспективным. В Европе и США уже продается саквинавир в капсулах по 500 мг, что позволяет сократить число принимаемых таблеток.

Источник: www.eurasiahealth.org

Напишите нам