Недостаточно эффективными считаются все одно- и двухкомпонентные схемы, прежде всего — схемы из двух НИОТ. По данным клинического испытания INCAS, сочетание одного НИОТ с одним ННИОТ тоже крайне нежелательно (Montaner, 1998). Кроме того, существует ряд типичных ошибок, которых важно стараться избегать. Так, назначая НИОТ, необходимо следить, чтобы они не конкурировали за одно и то же основание. Иными словами, бессмысленно сочетать в одной схеме аналоги тимидина (зидовудин и ставудин) или аналоги цитидина (эмтрицитабин, ламивудин и зальцитабин). Более того, аналоги тимидина зидовудин и ставудин проявляют антагонизм (Havlir, 2000; Pollard, 2002). Прочие нежелательные сочетания подробнее обсуждаются ниже.
НИОТ класса 2-дезокси-нуклеотидов (диданозин, зальцитабин и ставудин) называют также «d- препаратами» (английские аббревиатуры ddI, ddC и d4T). Сочетания диданозин + зальцитабин и ставудин + зальцитабин нежелательны в связи с высоким риском побочных эффектов (полинейропатии). Это объясняется усилением токсического действия на митохондрии, которое наблюдается и при использовании весьма популярной комбинации ставудин + диданозин. Тем не менее, у этой комбинации, возможно, есть будущее, поскольку на рынке скоро появится новый препарат ставудина (ставудин длительного действия), который не только менее токсичен, но и в сочетании с диданозином разрешен к применению 1 раз в сутки.
Старый препарат саквинавира — саквинавир-ТЖК (Инвираза™) — без усиления применять не следует,
поскольку добиться его достаточной сывороточной концентрации невозможно. По данным исследования
Euro-SIDA, на фоне лечения саквинавиром-ТЖК риск СПИДа гораздо выше (относительный риск 1,30),
чем при лечении индинавиром (Kirk, 2001). Значительное превосходство индинавира над саквинавиром-
ТЖК продемонстрировано также рандомизированным клиническим испытанием Master-1 (Carosi, 2001).
В то же время, исследование SV14604 (самое крупное на сегодня клиническое испытание ВААРТ с
оценкой клинических исходов) показало, что при использовании схемы зидовудин + зальцитабин + саквинавир-ТЖК риск СПИДа примерно на 50% ниже, чем у получающих схему зидовудин + зальцитабин
(Stellbrink, 2000). Кстати, зальцитабин больше назначать не рекомендуется — он недостаточно эффективен.
Ритонавир не следует использовать в качестве самостоятельного препарата, поскольку в терапевтической
дозе он очень плохо переносится. В исследовании CPCRA042 его прием прекратили примерно 47% участников (Perez, 2002). Саквинавир-МЖК тоже не рекомендуется назначать, поскольку больному придется принимать слишком много таблеток — не стоит надеяться, что сегодня кого-нибудь устроит прием 6
капсул 3 раза в сутки.
Вместо ампренавира необходимо назначать фосампренавир. Из первых схем должны быть исключены не
одобренные к применению в первых схемах ВААРТ атазанавир, энфувиртид и делавирдин.
Если новая схема лечения содержит абакавир, в нее нельзя включать новый ННИОТ. Дело в том, что и абакавир, и ННИОТ вызывают аллергию, проявления которой сходны, из-за чего установить ее причину почти невозможно. В результате прекрасный препарат абакавир может быть неоправданно потерян для больного, поскольку даже при малейшем подозрении на его причастность к аллергической реакции он попадает под запрет навсегда. В исследовании CNA30024 аллергическая реакция на фоне приема схемы абакавир + ламивудин + эфавиренз развилась у 9% больных (DeJesus, 2004). Таким образом, вводить в схему лечения абакавир и новый ННИОТ следует с интервалом не меньше 4–6 недель.
Все ННИОТ являются неконкурентными антагонистами. Кроме того, все ННИОТ вызывают сыпь, так что ее виновника при их сочетании установить трудно. В присутствии невирапина существенно падает сывороточная концентрация эфавиренза (Veldkamp, 2001). По видимому, то же происходит с делавирдином (Harris, 2000). По прошествии исследования 2NN стало окончательно ясно, что сочетать эфавиренз с невирапином нельзя: в группе получавших эту комбинацию эффект лечения был значительно хуже, чем в прочих группах, причем в основном из-за высокой токсичности (Van Leth, 2004).
Прием всех препаратов необходимо начинать одновременно. Тактику постепенного увеличения числа
препаратов изучали неоднократно. Она устарела по крайней мере в 1996 году, когда эпоха одно- и двух-
компонентной терапии закончилась. Чрезвычайно резкое отличие в эффективности лечения, начатого
сразу с трех препаратов, от начатого с двух антиретровирусных средств было показано в исследовании
Merck 035 (Gulick, 1998). Новые доказательства представило рандомизированное двойное слепое исследование CNA3003 (Ait-Khaled, 2002). В нем 173 нелеченным больным назначали либо зидовудин + лами-
вудин + абакавир, либо зидовудин + ламивудин. На 16-й неделе лечения больным из группы двухкомпонентной терапии, у которых вирусная нагрузка превосходила 400 мл-1, схему неслепым методом дополняли абакавиром либо другим препаратом. На этом этапе вирусная нагрузка превышала 400 мл-1 у 10%
получавших трехкомпонентную терапию и у 62% принимавших два препарата. Мало того, у 37 больных
на фоне двухкомпонентной терапии (и у 3 на фоне трехкомпонентной) были выявлены штаммы ВИЧ с
мутацией устойчивости M184V. Хотя в большинстве случаев абакавир в итоге оказался эффективен и
мутации устойчивости к аналогам тимидина (TAM) были редкостью, это исследование четко показало,
насколько быстро развивается лекарственная устойчивость. Постепенное начало лечения влечет отдаленные последствия: крупное когортное исследование показало, что риск вирусологической неудачи лечения повышен на протяжении многих лет после двух двухкомпонентной терапии, если даже она продолжалась всего несколько недель (Phillips, 2002).
Таким образом, подход, при котором трехкомпонентную терапию из опасений перед обилием побочных
эффектов начинают с двух препаратов, следует считать неверным и опасным.
Тенофовир нельзя использовать в составе схем из трех НИОТ: слишком многими исследованиями показана низкая частота успеха таких схем, особенно при сочетании тенофовира с комбинацией абакавир + ламивудин (Farthing, 2003; Gallant, 2003; Hoogewerf, 2003; Jemsek, 2004), о чем подробнее написано в разделе «Три НИОТ». На основании самых последних данных, не рекомендуется использовать тенофовир в сочетании с диданозином и ННИОТ. Сообщения о применении таких схем свидетельствуют о высокой частоте побочных эффектов, особенно панкреатита (Martinez, 2004), при невысокой эффективности. По крайней мере два исследования, изучавших комбинацию тенофовир + диданозин + эфавиренз, пришлось завершить досрочно (Podzamczer, 2004; Moyle, 2004). В обоих, особенно среди участников с глубоким иммунодефицитом и высокой вирусной нагрузкой, вирусологическая неудача лечения отмечалась уже в первые недели лечения. Эти (и другие неопубликованные) данные вынудили компанию Bristol- Myers Squibb выпустить предупредительное письмо о применении комбинации тенофовир + диданозин. Появились сообщения даже о падении числа лимфоцитов CD4 на фоне применения этой комбинации (Clotet, 2004; Negredo, 2004).
Источник: www.eurasiahealth.org
