»
Главная
»
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Действие ННИОТ, как и НИОТ, направлено на обратную транскриптазу ВИЧ. Первые сообщения о
ННИОТ относятся к 1990 году. В отличие от НИОТ, средства этой группы не выступают в качестве подложного строительного материала, а напрямую неконкурентно связываются с обратной транскриптазой в
непосредственной близости от участка присоединения к ней нуклеозидов. Образовавшийся комплекс
блокирует участок связывания обратной транскриптазы, в результате фермент связывается с меньшим
числом нуклеозидов, и процесс полимеризации существенно замедляется. В отличие от НИОТ, ННИОТ
не нуждаются во внутриклеточной активации.
Три имеющихся на сегодня ННИОТ — невирапин, делавирдин и эфавиренз — появились в 1996–
1998 годах. Хотя такие исследования, как INCAS и клиническое испытание по протоколу 0021II ясно
продемонстрировали, что схемы из трех препаратов, одним из которых является невирапин или делавирдин, гораздо эффективнее схем их двух НИОТ (Gallant, 1998; Raboud, 1999; Conway, 2000), «взлет»
ННИОТ прошел почти незаметно и, в отличие от ИП, внимания прессы эта группа антиретровирусных
средств не привлекла.
Столь прохладное отношение к ННИОТ можно объяснить тем, что по данным первых наблюдений,
функциональная монотерапия ННИОТ (то есть добавление ННИОТ к неэффективной схеме терапии)
была фактически безрезультатной (Mayers, 1998; D’Aquila, 1996). Кроме того, с самого начала серьезные
трудности вызывала устойчивость к ННИОТ. Риск перекрестной лекарственной устойчивости на фоне
приема ННИОТ очень высок, и развиться она может очень быстро —– одной точечной мутации в положении 103 (K103N) гидрофобного участка связывания достаточно, чтобы исключить из арсенала терапии
целую группу антиретровирусных средств! Сегодня описаны случаи лекарственной устойчивости даже у
женщин, принимавших невирапин однократно во время родов с целью профилактики передачи ВИЧ ребенку (Eshleman, 2002). И это не редкость. По данным двух крупных исследований, частота мутаций устойчивости к ННИОТ после перинатальной профилактики невирапином достигает от 14 до 32%
(Cunningham, 2002; Jourdain, 2004). Недавние исследования с применением ПЦР в режиме реального
времени показали, что мутации устойчивости обнаруживаются в 89 % образцов.
Таким образом, очень важно навсегда запомнить, что схемы, в которые входят ННИОТ, весьма уязвимы,
и при недостаточно подавленной вирусной нагрузке промедление с заменой препарата почти наверняка
приведет к устойчивости ко всем ННИОТ. Отмена же ННИОТ не сопровождается никакими иммунологическими или вирусологическими изменениями (Picketty, 2004). Объясняется это тем, что мутации устойчивости к ННИОТ не сокращают способность ВИЧ к репродукции настолько, насколько мутации устойчивости к ИП или НИОТ.
И рандомизированные, и крупные когортные исследования неоднократно подтверждали, что ННИОТ в
сочетании с двумя НИОТ чрезвычайно эффективны. По способности восстанавливать иммунную систему и подавлять вирусную нагрузку у нелеченных пациентов ННИОТ по крайней мере не уступают ИП
(Staszewski, 1999; Friedl, 2001; Torre, 2001; Podzamczer, 2002; Robbins, 2003; Squires, 2003). В то же время
клиническая эффективность ННИОТ, в отличие от ИП, не доказана, поскольку в предлицензионных испытаниях ННИОТ всегда использовались только косвенные показатели. У леченных пациентов, судя по
всему, ННИОТ менее эффективны, чем ИП (Yazdanpanah, 2004).
Тем не менее, простой режим приема и в целом хорошая переносимость позволили невирапину и эфавирензу занять видное место в схемах ВААРТ —– их применяют даже чаще, чем ИП. Во многих рандомизированных исследованиях последних лет удалось показать, что при уже достигнутом хорошем вирусологическом эффекте ИП в схеме ВААРТ можно безболезненно заменить на ННИОТ. Более того, сдерживать вирусную нагрузку при переходе на ННИОТ иногда получалось даже лучше, чем при продолжении
лечения прежней схемой с ИП (см. также гл. об изменении схемы ВААРТ).
Тогда как делавирдин по ряду причин (см. ниже) свои позиции утратил, эфавиренз и невирапин почти
равнозначны. Пока ни одно исследование не смогло показать превосходство одного из них над другим.
Когортные исследования нескольких последних лет указывают на некоторое преимущество эфавиренза
(Phillips, 2001; Cozzi-Lepri, 2002); но ценность их результатов невелика, поскольку проводились они в
слишком разнородных группах пациентов. Как бы то ни было, можно смело сказать, что разница между
эфавирензом и невирапином —– особенно для нелеченных больных —– в целом незначительна. По
крайней мере, проведенное в Испании пилотное рандомизированное клиническое испытание SENC в
данной популяции больных существенных различий между этими препаратами не выявило (Nunez,
2002).
Исследование 2NN («Двойное исследование ННИОТ») стало первым крупным рандомизированном клиническим испытанием, посвященным сопоставлению невирапина с эфавирензом (Van Leth, 2004). В общей сложности в нем участвовали 1216 пациентов, которые получали базовую комбинацию НИОТ ставудин + ламивудин и либо невирапин по 400 мг 1 раз в сутки, либо невирапин по 200 мг 2 раза в сутки,
либо эфавиренз по 600 мг 1 раз в сутки, либо эфавиренз по 800 мг 1 раз в сутки + невирапин по 400 мг 1
раз в сутки. Через 48 недель лечения в указанных группах вирусная нагрузка менее 50 мл-1 наблюдалась
у 56 %, 56 %, 62 % и 47 % пациентов соответственно. Единственным значимым различием в вирусологической эффективности оказалось, таким образом, преимущество эфавиренза над комбинацией двух
ННИОТ, которое в основном объяснялось более высокой токсичностью последней схемы. В группе получавших невирапин по 400 мг 1 раз в сутки тяжелое побочное действие на печень встречалось чаще,
чем в группе получавших эфавиренз. С другой стороны, у пациентов, получавших невирапин без эфавиренза, не так драматично изменялись уровни липопротеидов крови. Таким образом, исследование 2NN,
как и многие другие клинические испытания с заменой препаратов (Fisac, 2002; Martinez, 2003), показало, что выбирать между эфавирензом или невирапином прежде всего следует на основании различий в
спектре их побочного действия (см. ниже).
Метаболизм эфавиренза и невирапина осуществляется изоферментами цитохрома P450 (Miller, 1997).
Невирапин их активирует, а эфавиренз как активирует, так и подавляет. Сочетание эфавиренза с саквинавиром либо лопинавиром чревато выраженными лекарственными взаимодействиями, что требует
крайне аккуратно подходить к подбору доз этих препаратов.
Источник: www.eurasiahealth.org