» Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Механизм действия и эффективность

Действие ННИОТ, как и НИОТ, направлено на обратную транскриптазу ВИЧ. Первые сообщения о ННИОТ относятся к 1990 году. В отличие от НИОТ, средства этой группы не выступают в качестве подложного строительного материала, а напрямую неконкурентно связываются с обратной транскриптазой в непосредственной близости от участка присоединения к ней нуклеозидов. Образовавшийся комплекс блокирует участок связывания обратной транскриптазы, в результате фермент связывается с меньшим числом нуклеозидов, и процесс полимеризации существенно замедляется. В отличие от НИОТ, ННИОТ не нуждаются во внутриклеточной активации.

Три имеющихся на сегодня ННИОТ — невирапин, делавирдин и эфавиренз — появились в 1996– 1998 годах. Хотя такие исследования, как INCAS и клиническое испытание по протоколу 0021II ясно продемонстрировали, что схемы из трех препаратов, одним из которых является невирапин или делавирдин, гораздо эффективнее схем их двух НИОТ (Gallant, 1998; Raboud, 1999; Conway, 2000), «взлет» ННИОТ прошел почти незаметно и, в отличие от ИП, внимания прессы эта группа антиретровирусных средств не привлекла.

Столь прохладное отношение к ННИОТ можно объяснить тем, что по данным первых наблюдений, функциональная монотерапия ННИОТ (то есть добавление ННИОТ к неэффективной схеме терапии) была фактически безрезультатной (Mayers, 1998; D’Aquila, 1996). Кроме того, с самого начала серьезные трудности вызывала устойчивость к ННИОТ. Риск перекрестной лекарственной устойчивости на фоне приема ННИОТ очень высок, и развиться она может очень быстро —– одной точечной мутации в положении 103 (K103N) гидрофобного участка связывания достаточно, чтобы исключить из арсенала терапии целую группу антиретровирусных средств! Сегодня описаны случаи лекарственной устойчивости даже у женщин, принимавших невирапин однократно во время родов с целью профилактики передачи ВИЧ ребенку (Eshleman, 2002). И это не редкость. По данным двух крупных исследований, частота мутаций устойчивости к ННИОТ после перинатальной профилактики невирапином достигает от 14 до 32% (Cunningham, 2002; Jourdain, 2004). Недавние исследования с применением ПЦР в режиме реального времени показали, что мутации устойчивости обнаруживаются в 89 % образцов.

Таким образом, очень важно навсегда запомнить, что схемы, в которые входят ННИОТ, весьма уязвимы, и при недостаточно подавленной вирусной нагрузке промедление с заменой препарата почти наверняка приведет к устойчивости ко всем ННИОТ. Отмена же ННИОТ не сопровождается никакими иммунологическими или вирусологическими изменениями (Picketty, 2004). Объясняется это тем, что мутации устойчивости к ННИОТ не сокращают способность ВИЧ к репродукции настолько, насколько мутации устойчивости к ИП или НИОТ.

И рандомизированные, и крупные когортные исследования неоднократно подтверждали, что ННИОТ в сочетании с двумя НИОТ чрезвычайно эффективны. По способности восстанавливать иммунную систему и подавлять вирусную нагрузку у нелеченных пациентов ННИОТ по крайней мере не уступают ИП (Staszewski, 1999; Friedl, 2001; Torre, 2001; Podzamczer, 2002; Robbins, 2003; Squires, 2003). В то же время клиническая эффективность ННИОТ, в отличие от ИП, не доказана, поскольку в предлицензионных испытаниях ННИОТ всегда использовались только косвенные показатели. У леченных пациентов, судя по всему, ННИОТ менее эффективны, чем ИП (Yazdanpanah, 2004).

Тем не менее, простой режим приема и в целом хорошая переносимость позволили невирапину и эфавирензу занять видное место в схемах ВААРТ —– их применяют даже чаще, чем ИП. Во многих рандомизированных исследованиях последних лет удалось показать, что при уже достигнутом хорошем вирусологическом эффекте ИП в схеме ВААРТ можно безболезненно заменить на ННИОТ. Более того, сдерживать вирусную нагрузку при переходе на ННИОТ иногда получалось даже лучше, чем при продолжении лечения прежней схемой с ИП (см. также гл. об изменении схемы ВААРТ).

Тогда как делавирдин по ряду причин (см. ниже) свои позиции утратил, эфавиренз и невирапин почти равнозначны. Пока ни одно исследование не смогло показать превосходство одного из них над другим. Когортные исследования нескольких последних лет указывают на некоторое преимущество эфавиренза (Phillips, 2001; Cozzi-Lepri, 2002); но ценность их результатов невелика, поскольку проводились они в слишком разнородных группах пациентов. Как бы то ни было, можно смело сказать, что разница между эфавирензом и невирапином —– особенно для нелеченных больных —– в целом незначительна. По крайней мере, проведенное в Испании пилотное рандомизированное клиническое испытание SENC в данной популяции больных существенных различий между этими препаратами не выявило (Nunez, 2002).

Исследование 2NN («Двойное исследование ННИОТ») стало первым крупным рандомизированном клиническим испытанием, посвященным сопоставлению невирапина с эфавирензом (Van Leth, 2004). В общей сложности в нем участвовали 1216 пациентов, которые получали базовую комбинацию НИОТ ставудин + ламивудин и либо невирапин по 400 мг 1 раз в сутки, либо невирапин по 200 мг 2 раза в сутки, либо эфавиренз по 600 мг 1 раз в сутки, либо эфавиренз по 800 мг 1 раз в сутки + невирапин по 400 мг 1 раз в сутки. Через 48 недель лечения в указанных группах вирусная нагрузка менее 50 мл-1 наблюдалась у 56 %, 56 %, 62 % и 47 % пациентов соответственно. Единственным значимым различием в вирусологической эффективности оказалось, таким образом, преимущество эфавиренза над комбинацией двух ННИОТ, которое в основном объяснялось более высокой токсичностью последней схемы. В группе получавших невирапин по 400 мг 1 раз в сутки тяжелое побочное действие на печень встречалось чаще, чем в группе получавших эфавиренз. С другой стороны, у пациентов, получавших невирапин без эфавиренза, не так драматично изменялись уровни липопротеидов крови. Таким образом, исследование 2NN, как и многие другие клинические испытания с заменой препаратов (Fisac, 2002; Martinez, 2003), показало, что выбирать между эфавирензом или невирапином прежде всего следует на основании различий в спектре их побочного действия (см. ниже).

Метаболизм эфавиренза и невирапина осуществляется изоферментами цитохрома P450 (Miller, 1997). Невирапин их активирует, а эфавиренз как активирует, так и подавляет. Сочетание эфавиренза с саквинавиром либо лопинавиром чревато выраженными лекарственными взаимодействиями, что требует крайне аккуратно подходить к подбору доз этих препаратов.

Источник: www.eurasiahealth.org

Напишите нам