» Мониторинг, диагностика и лечение митохондриальной токсичности

Мониторинг, диагностика и лечение митохондриальной токсичности

Мониторинг, диагностика и лечение митохондриальной токсичности

Мониторинг и диагностика

До сих пор не существует надежных методов оценки индивидуального риска митохондриальной токсичности. Рутинный скрининг уровня лактата у всех больных, получающих НИОТ, в отсутствие симптомов не обоснован, поскольку повышенный уровень лактата в отсутствие симптомов не служит прогностическим фактором митохондриальной токсичности (McComsey, 2004 г). У больных с симптомами митохондриальной токсичности, напротив, к измерению уровня лактата следует отнестись очень внимательно. Определение уровней мтДНК в мононуклеарах крови сопряжено с систематическими ошибками и высокой вариабельностью: международных стандартов этого метода не существует. Эта форма мониторинга инвазивна и с точки зрения клинических исходов в проспективных исследованиях не изучалась. При установившейся симптоматике в диагностике помогает гистологическое исследование биоптатов. В пользу митохондриальной токсичности свидетельствуют: ультраструктурные изменения митохондрий, сниженная гистохимическая активность цитохром-c-оксидазы, повышенная активность сукцинатдегидрогеназы, внутриклеточная (особенно мелкокапельная) жировая дистрофия печени и так называемые рваные мышечные волокна.

Лечение и профилактика митохондриальной токсичности

Лекарственные взаимодействия могут усиливать проявления митохондриальной токсичности и должны приниматься во внимание. Митохондриальная токсичность диданозина (ВидексTM) например, усиливается в результате лекарственных взаимодействий с рибавирином, гидроксимочевиной и аллопуринолом (Ray, 2004). В случаев комбинирования диданозина с тенофовиром (ВиридTM) дозу диданозина нужно снизить до 250 мг 1 раз в сутки. Нарушение метаболизма митохондрий возможно при сочетании ингибиторов с ибупрофеном, вальпроевой кислотой и аспирином — эти препараты подавляют утилизацию митохондриями жирных кислот. Описаны многочисленные случаи, когда лечение вальпроевой кислотой (у ВИЧ-инфицированных и у лиц с врожденными мутациями мтДНК) спровоцировало угрожающий жизни лактацидоз. Аспирин может повреждать митохондрии печени и приводить к развитию синдрома Рейе. Амиодарон и тамоксифен также подавляют синтез АТФ в митохондриях. Парацетамол и другие препараты нарушают антиоксидантную защиту (глутатион) в митохондриях. Аминогликозидные антибиотики и хлорамфеникол не только подавляют синтез белков бактериями, но и при определенных обстоятельствах могут нарушать транскрипцию пептидов в митохондриях как в бактериоподобных эндосимбионтах. Адефовир и цидофовир тоже подавляют активность гамма-полимеразы. Алкоголь токсичен для митохондрий и поэтому противопоказан.

Самая главная клиническая мера — отмена НИОТ, вызвавших митохондриальную токсичность. Рандомизированные исследования показали, что замена ставудина (ЗеритTM) на менее токсичный препарат приводило к объективному уменьшению липоатрофии с положительной динамикой (Martin, 2004). Напротив, замена ингибиторов протеазы на ННИОТ к уменьшению липоатрофии не приводило. Эти данные подчеркивают важную роль митохондриальной токсичности в патогенезе этого синдрома.

Рисунок 2. Предполагаемый механизм действия Митокнола (НуклеомаксXTM) в профилактике и лечении митохондриальной токсичности.
Рисунок 2. Предполагаемый механизм действия Митокнола (НуклеомаксXTM) в профилактике и лечении митохондриальной токсичности.

Препараты уридина — новое, но перспективное направление в лечении. Как уже сказано, любое нарушение в дыхательной цепи приводит к ингибированию ДГОДГ — фермента, необходимого для синтеза уридина и его производных — пиримидинов (рис. 2). Снижение внутриклеточного содержания пиримидина приводит к относительному избытку экзогенных аналогов пиримидина, с которыми они конкурируют за гамма-полимеразу. Порочный круг замыкается и приводит к снижению уровня мтДНК. Профилактическое или терапевтическое использование препаратов уридина может разорвать этот круг и тем самым повысить уровень мтДНК. Уридин устранит в гепатоцитах все последствия снижения уровня мтДНК и приведет к нормализации образования лактата, пролиферации клеток, скорости гибели клеток и внутриклеточного отложения жиров (Walker, 2003). Витамины в данном случае оказались бесполезными. Последние данные показывают, что уридин способен также предотвратить утрату мтДНК и липидов и нарушение функций митохондрий в липоцитах, подвергшихся действию ставудина (Walker, 2004a). Апоптоз липоцитов также предотвратим.

Препараты уридина внутрь в качестве предшественника пиримидина хорошо переносятся, даже в высоких дозах (van Groeningen, 1986; Kelsen, 1997). Отрицательного влияния на эффективность антиретровирусной терапии не описано (Sommadossi, 1988; Koch, 2003). Пищевая добавка Митокнол повышала сывороточный уровень уридина до уровней, оказывавших защитное действие in vitro (Venhoff, 2004). Недавно опубликованы положительные результаты клинических исследований Митокнола (другое название —НуклеомаксXTM). Дополнительную информацию можно найти на сайтах www.mitocnol.com и www.nucleomaxX.com.

При бессимптомной гиперлактатемии > 5 ммоль/л, клинически выраженной гиперлактатемии и, разумеется, лактацидозе все НИОТ нужно сразу отменить (Brinkman, 2000). Рекомендуется назначить витамины, однако их эффективность с точки зрения повышения уровня мтДНК не подтверждена (Walker, 1995; Venhoff, 2002). Спонтанная нормализация уровня лактата иногда занимает несколько недель. Можно назначить менее опасные для митохондрий НИОТ, но при условии тщательного наблюдения за пациентом (Lonergan, 2003). Рекомендации по поддерживающему лечению гиперлактатемии и лактацидоза приведены в табл. 2.

Таблица 2. Поддерживающее лечение гиперлактатемии у ВИЧ-инфицированных небеременных взрослых

Лактат 2-5 ммоль/л + симптомы Лактат > 5 ммоль/л или лактацидоз
Отменить препараты, токсичные для митохондрий Отменить препараты, токсичные для митохондрий
Можно назначить витамины и НуклеомаксX (36 г 3 раза в сутки 3 дня подряд 1 раз в месяц) Интенсивная терапия
Поддерживать уровень гемоглобина > 100 г/л
Избегать сосудосуживающих средств
Кислород
Устранение гипогликемии
Бикарбонат (спорно) - 50-100 ммоль, если pH
Коэнзим Q10 (100 мг 3 раза в сутки)
Витамин C (1 г 3 раза в сутки)
Тиамин (вит. B1, 100 мг 3 раза в сутки)
Рибофлавин (вит. B2, 100 мг 1 раз в сутки)
Пиридоксин (вит. B6, 60 мг 1 раз в сутки)
L-ацетилкарнитин (1 г 3 раза в сутки)
  НуклеомаксX (36 г 3 раза в сутки до снижения уровня лактата до

Источник: www.eurasiahealth.org

Напишите нам