Когда начинать ВААРТ?

Когда начинать ВААРТ?

Показания к антиретровирусной терапии определяют по данным клинического исследования, числу лимфоцитов CD4 и вирусной нагрузке. Именно на основании этих трех важнейших показателей врач решает, следует ли начать антиретровирусную терапию или можно ее отложить. На первый взгляд, все предельно просто: чем меньше лимфоцитов CD4 и чем больше вирусная нагрузка, тем выше риск СПИДа (Mellors, 1997; Lyles, 2000) и тем скорее требуется начать лечение.

Но каков в действительности риск прогрессирования ВИЧ-инфекции у конкретного больного? В таблице 5.1 указан риск СПИДа в течение 6 месяцев, определенный в исследовании CASCADE в рамках глубокого анализа собранных до наступления эпохи ВААРТ данных о 3326 пациентах (Phillips, 2004). Диапазон индивидуального риска прогрессирования болезни крайне широк: от 0 до почти 50%. Так, риск СПИДа в ближайшие 6 месяцев у пациента 55 лет с числом лимфоцитов CD4 50 мкл^-1 и вирусной нагрузкой 300 000 мл^-1 составил 44,8%, а у пациента 25 лет с числом лимфоцитов CD4 500 мкл^-1 и вирусной нагрузкой 3000 мл^-1 — лишь 0,3%. Это показывает, насколько важны число лимфоцитов CD4 и вирусная нагрузка для определения индивидуального риска прогрессирования ВИЧ-инфекции и показаний к лечению (в табл. 5.1 представлены примеры сочетания показателей и связанный с ними прогноз).

Таблица 5.1. Предположительный риск СПИДа (в %) в ближайшие 6 месяцев в соответствии с возрастом, вирусной нагрузкой и числом лимфоцитов CD4 (по данным, полученным до наступления эпохи ВААРТ)

ВН = вирусная нагрузка; CD4 = число лимфоцитов CD4. (Источник: Phillips A, CASCADE Collaboration. Short-term risk of AIDS according to current CD4 cell count and viral load in antiretroviral drug-naive individuals and those treated in the monotherapy era. AIDS 2004, 18:51-8. http://amedeo.com/lit.php?id=15090829)

Тем не менее, оптимальный срок начала антиретровирусной терапии остается предметом споров. Необходимо сопоставлять риск СПИДа с риском отдаленных последствий — побочного действия препаратов и лекарственной устойчивости. Учитывая риск этих неблагоприятных последствий и невозможность излечить ВИЧ-инфекцию в обозримом будущем, современные рекомендации по лечению ВИЧ-инфекции стали менее жесткими. Сегодня большинство врачей отказались от провозглашенного в 1996 году лозунга «Бить ВИЧ раньше и сильнее!», в соответствии с которым лечение рекомендовали начинать как можно раньше. И требование американских рекомендаций 1997 года начинать лечение при вирусной нагрузке 10 000 мл^-1, независимо от числа лимфоцитов CD4, тоже сегодня соблюдается все реже (Carpenter, 1997).

Современным врачам следует решать другую основную задачу, а именно применять на практике новый, более щадящий лозунг: «Бороться с ВИЧ максимально эффективно, но только при необходимости!» (Harrington, 2000). По крайней мере, в одном единодушны все международные рекомендации: лечить следует всех пациентов с клинически выраженной ВИЧ-инфекцией, а также всех пациентов с числом лимфоцитов CD4 менее 200 мкл^-1. А вот в отношении больных, у которых число лимфоцитов CD4 превышает 200 мкл^-1, однозначного мнения о целесообразности начала ВААРТ нет. В условиях недостатка данных рандомизированных исследований рекомендации опирались на когортные исследования, метаанализы и изучение крупных баз данных. Полученные в них данные не столь надежны, поскольку не учитывают таких важных моментов, как соблюдаемость режима лечения и анамнез антиретровирусной терапии, и относятся к крайне разнородным популяциям пациентов. В связи с этим толковать эти данные можно по-разному, и как раз этим отчасти объясняются существенные расхождения в рекомендациях, которые и показаны в табл. 5.2. В этой таблице объединены показания к началу антиретровирусной терапии из американских, европейских, английских и германо-австрийских рекомендаций.

Таблица 5.2. Показания к началу антиретровирусной терапии из различных рекомендаций

CDC = клиническая стадия по классификации Центров контроля и профилактики заболеваний США; ВН = вирусная нагрузка.
*В каждом случае следует учитывать следующие факторы: наличие симптомов, пожелания пациента, ожидаемая соблюдаемость режима лечения, потенциальное побочное действие лекарственных средств, сокращение числа лимфоцитов CD4, уровень вирусной нагрузки и возраст.
**Различий между пациентами, у которых число лимфоцитов CD4 составляет 350–500 мкл^-1 и > 500 мкл^-1, не устанавливается.
DHHS: Рекомендации по применению антиретровирусных средств у ВИЧ-1-инфицированных взрослых и подростков Министерства здравоохранения и социальных служб США, 29 октября 2004 г.
http://aidsinfo.nih.gov/guidelines/adult/archive/AA_102904.html
GA: Германо-Австрийские рекомендации по антиретровирусной терапии при ВИЧ-инфекции, май 2004 г.
GB: Рекомендации Британской ассоциации по борьбе с ВИЧ (BHIVA) по лечению ВИЧ-инфицированных взрослых антиретровирусными средствами, июль 2003 г. http://www.bhiva.org/guidelines/2003/hiv/index.html
EACS: Европейские рекомендации по клиническому ведению и лечению ВИЧ-инфицированных взрослых в Европе; AIDS 2003; 17:S3-S26, июнь 2003 г.


В нынешних рекомендациях по лечению ВИЧ-инфекции обозначены только основные вехи, в них нет непреложных правил. Некоторые страховые компании пытаются этого не замечать и пользоваться официальными рекомендациями по своему усмотрению, но сегодня вопрос о начале антиретровирусной терапии каждый врач должен решать сам — в каждом случае. Иногда лечение можно начать раньше, чем указано в рекомендациях, а иногда его можно — и даже нужно — отложить. В данном разделе будут рассмотрены данные исследований, посвященных началу антиретровирусной терапии при хронической ВИЧ-инфекции (лечение острой ВИЧ-инфекции рассматривается в отдельной главе).

Практический опыт

Даже когда показания к ВААРТ очевидны, прежде чем ее начать, с больным следует побеседовать, чтобы понять, действительно ли он готов к лечению. Начать ВААРТ легко, а вот соблюдать ее режим изо дня в день, месяц за месяцем очень непросто. Часто решение о начале ВААРТ бывает преждевременным. Иногда больные относятся к себе неоправданно жестко либо позволяют другим помыкать собой. Нельзя считать показанием к ВААРТ ни однократное сокращение числа лимфоцитов CD4, ни продолжительный грипп, из-за которого кажется, будто иммунитет ослаблен («Со мной такого никогда не случалось!»), ни весенний авитаминоз, ни новые данные исследований, ни вдохновляющие публикации в прессе («Я столько читал об препарате X!»), ни начало терапии партнером больного.

Выжидать надо столько, сколько потребуется — вот основное правило. Обычно оно выполнимо. Чем лучше осведомленность больного, тем выше соблюдаемость режима терапии и приверженность лечению! Мы советуем готовить больного к ВААРТ на протяжении нескольких встреч. Исключений два: острая лихорадочная фаза ВИЧ-инфекции и тяжелый иммунодефицит или СПИД. Однако даже при большинстве СПИД-индикаторных заболеваний сначала следует вылечить острое состояние, а уж потом приступать к ВААРТ, поскольку на фоне лечения пневмоцистной пневмонии, токсоплазмоза или цитомегаловирусной инфекции, могут возникнуть такие сложности, которые лишь неоправданно ограничат возможности выбора антиретровирусных средств в дальнейшем. На сегодня ни одно исследование не доказало, что одновременное начало ВААРТ и лечения оппортунистических инфекций дает какие-либо преимущества.

Если пациент собирается в продолжительный отпуск, лучше отложить ВААРТ до тех пор, пока не появится возможность отслеживать результат лечения и побочные эффекты. С другой стороны, иногда сам пациент находит один повод за другим (проблемы на работе, экзамены, смена работы и так далее), чтобы оттянуть начало лечения. Многие больные боятся СПИДа, но и страх перед ВААРТ — не редкость («Таблетки — это начало конца!»). Иногда страх перед ВААРТ необъясним, а иногда связан с неверным представлением о ней и ее последствиях — больному важно объяснить, что с началом ВААРТ ему не придется каждый день лежать под капельницей или уйти с работы!

Каждому пациенту с самого начала его ведения необходимо рассказывать о ВААРТ. Кроме того, как можно раньше полезно определить, при каких показателях будет начата терапия, чтобы начинать ее только в заранее оговоренной ситуации. По нашему опыту, такой подход находит отклик у пациентов. Пожилых больных (старше 50 лет) мы обычно начинаем лечить раньше. С возрастом способность иммунной системы к восстановлению существенно снижается (Ledermann, 2002; Grabar, 2004). Еще важнее то, что риск оппортунистических инфекций зависит не только от вирусной нагрузки и числа лимфоцитов CD4, но и от возраста (Phillips, 2004). Это подтверждается и упомянутым выше исследованием CASCADE (табл. 5.1): у больного 25 лет риск СПИДа в течение ближайших 6 месяцев составляет около 10% при числе лимфоцитов CD4 100 мкл^-1 и вирусной нагрузке 100 000 мл^-1, а вот у больного 55 лет — уже при числе лимфоцитов CD4 150 мкл^-1 и вирусной нагрузке всего 30 000 мл^-1!

Начало терапии при наличии симптомов ВИЧ-инфекции

Сегодня все согласны, что при наличии клинических проявлений ВИЧ-инфекции антиретровирусная терапия необходима. Безусловно, это относится к пациентам с ВИЧ-инфекцией в стадии C по классификации ВОЗ (СПИД), а также в стадии B (клинические проявления, но не СПИД). В большинстве случаев именно так и следует поступать, однако показания все равно необходимо оценивать в каждом случае. Чтобы не допустить разночтений, поясним: любая оппортунистическая инфекция, свидетельствующая о тяжелом иммунодефиците (цитомегаловирусная инфекция, инфекция, вызванная Mycobacterium aviumintracellulare, токсоплазмоз или пневмоцистная пневмония), любая СПИД-индикаторная злокачественная опухоль, а также лимфогранулематоз (не относится к СПИД-индикаторным заболеваниям) служит показанием к антиретровирусной терапии, особенно в отсутствие специфического лечения (как в случае прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии). Во всех этих случаях безотлагательное начало максимально эффективной ВААРТ — единственно возможный вариант лечения.

В то же время опоясывающий лишай (признак ВИЧ-инфекции в стадии B) появляется и без тяжелого иммунодефицита. Другие причины могут быть и у тромбоцитопении, и у общих симптомов. Еще более яркий пример — туберкулез, который, хотя и отнесен к СПИД-индикаторным заболеваниям и, казалось бы, должен являться обязательным показанием к ВААРТ, не всегда бывает оппортунистической инфекцией. Туберкулез нередко развивается при умеренном иммунодефиците и даже в его отсутствие. По нашему опыту, при туберкулезе у больного с нормальным числом лимфоцитов CD4 ВААРТ целесообразно отложить. Возможность отложить антиретровирусную терапию при туберкулезе легких оговаривается, в частности, в английских рекомендациях по антиретровирусной терапии (http://www.bhiva.org). Об оправ- данности такой тактики свидетельствует клинический случай, представленный в табл. 5.3.

Таблица 5.3. Случай из практики: лечение в соответствии с рекомендациями могло обернуться десятью годами ненужной терапии (и лекарственной резистентностью)

С другой стороны, некоторые распространенные и сравнительно безвредные заболевания, такие как кандидозный стоматит или волосатая лейкоплакия рта, однозначно указывают на поражение иммунной системы и нередко служат предвестниками тяжелых заболеваний. В подобных случаях больным следует предлагать начать ВААРТ даже при относительно стабильном числе лимфоцитов CD4.

Бессимптомная ВИЧ-инфекция + число лимфоцитов CD4 меньше 200 мкл

Несомненно, имеющиеся на сегодня данные ясно показывают, что начинать лечение в данной группе пациентов оправдано. Число лимфоцитов CD4 менее 200 мкл^-1 — тот рубеж, после которого ждать дальнейшего ухудшения функции иммунной системы нельзя, поскольку чем дольше сохраняется столь глубокий иммунодефицит, тем больше возрастает риск серьезных осложнений (Mellors, 1997; Egger, 2002). У больных с числом лимфоцитов CD4 200 мкл^-1 и высокой вирусной нагрузкой риск СПИДа в ближайшие 6 месяцев порой выше 10% (Phillips, 2004). Прогрессирования болезни желательно не допускать, поскольку первым же проявлением СПИДа может оказаться тяжелая оппортунистическая инфекция с необратимыми последствиями — прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, цитомегаловирусная инфекция или токсоплазменный энцефалит.

Тем не менее, в отношении многих больных, впервые обратившихся в амбулаторную клинику или к частнопрактикующему врачу, такая тактика представляется чрезмерно агрессивной. Как минимум у трети таких больных число лимфоцитов CD4 ниже 200 мкл^-1, однако даже у них терапию не следует начинать в первые же дни — прежде необходимо подготовиться к ВААРТ. Сегодня таким больным мы в первую очередь назначаем профилактику пневмоцистной пневмонии. Первые две недели мы посвящаем диагностическим исследованиям, просвещению и консультированию, а также выявлению психиатрических и социальных проблем. Наконец, особого внимания требует удобство режима терапии — число таблеток и частота их приема. Только после решения всех этих вопросов можно приступать к ВААРТ.

У таких больных риск СПИДа и после начала ВААРТ остается повышенным. И это понятно, ведь при глубоком иммунодефиците иммунной системе требуется больше времени на восстановление, так что в первые месяцы лечения риск СПИДа остается повышенным. Тем не менее, повышен он относительно незначительно. Анализ данных о нелеченных пациентах показал, что частота СПИД-индикаторных заболеваний у начавших лечение пациентов с числом лимфоцитов CD4 меньше 200 мкл^-1 составляет 8,3%, а при числе лимфоцитов CD4 больше 350 мкл^-1 — 1,8%. Смертность тоже несколько повышена — в тех же группах она составила 2,9% и 0,7% соответственно (Phillips, 2001).

Бессимптомная ВИЧ-инфекция + число лимфоцитов CD4 200–350 мкл

Даже в этой группе пациентов большинство рекомендаций настаивают на более или менее срочном начале ВААРТ, несмотря на невысокий риск СПИДа в ближайшее время. В когортном исследовании MACS изучались образцы замороженной крови, полученной в 1985–1998 годах, а полученные показатели затем сопоставлялись с клиническим течением ВИЧ-инфекции у больных, которым принадлежали эти образцы (Phair, 2002). Оказалось, что в течение года СПИД не развился ни у одного больного с числом лимфоцитов CD4 больше 200 мкл^-1 и вирусной нагрузкой ниже 20 000 мл^-1. Авторы пришли к выводу, что у таких больных при невысокой вирусной нагрузке с началом терапии можно повременить. Тем не менее, и в этой группе больных важно учитывать индивидуальные факторы. Хочет ли больной начать лечение? Способен ли он соблюдать его режим? При малейших сомнениях лучше подождать. Как быстро сокращалось число лимфоцитов CD4? Если явной тенденции к быстрому сокращению показателя нет, с началом терапии тоже иногда целесообразно не спешить. О результатах когортных исследований, подтверждающих оправданность такой тактики, будет рассказано ниже.

Бессимптомная ВИЧ-инфекция + число лимфоцитов CD4 больше 350 мкл

Во многих рекомендациях число лимфоцитов CD4 350 мкл^-1 — важный рубеж. При числе лимфоцитов выше этого уровня обычно предлагается занимать выжидательную позицию. По данным когортного исследования MACS, ни у одного больного с числом лимфоцитов CD4 больше 350 мкл^-1 и вирусной нагрузкой ниже 60 000 мл^-1 СПИД в течение года не развился (Phair, 2002). Таким образом, при таком числе лимфоцитов CD4 тактика проста — ждать.

В 2004 году рекомендации США и Германии в отношении больных с числом лимфоцитов CD4 больше 350 мкл^-1 несколько изменились. Лечение предлагается отложить при вирусной нагрузке ниже 50 000 мл- 1, однако при высокой вирусной нагрузке оно рекомендуется, хотя и не настоятельно. Наиболее консер- вативны рекомендации Великобритании — при числе лимфоцитов CD4 больше 350 мкл^-1 они предлагают воздерживаться от начала терапии.

Хорошо известно, что преимущества начала ВААРТ при числе лимфоцитов CD4 более 350 мкл^-1 удалось доказать только двум исследованиям, хотя подобных изысканий проведено немало. Сторонники раннего начала ВААРТ обычно ссылаются на швейцарское когортное исследование «случай — контроль», которое показало, что начало ВААРТ при числе лимфоцитов CD4 больше 350 мкл^-1 обладает хотя и небольшим, но статистически значимым клиническим преимуществом (Opravil, 2002). В этом исследовании было набрано две группы участников по 283 человека. В основную группу вошли пациенты с числом лимфоцитов CD4 больше 350 мкл^-1, которые начали ВААРТ. В пару каждому из них в контрольную группу был включен участник того же возраста, пола, из той же группы риска ВИЧ-инфекции, с теми же числом лимфоцитов CD4 и вирусной нагрузкой. Кроме того, пациенты из контрольной группы не должны были получать лечения на протяжении по крайней мере 12 месяцев. Примерно через 3 года риск СПИДа в контрольной группе оказался выше в два с лишним раза. Не будем говорить о некоторых методических недочетах исследования, а только посмотрим внимательнее на новые случаи заболеваний в контрольной группе: 52 случая заболеваний, указывающих на ВИЧ-инфекцию стадии B (по классификации Центров по контролю и профилактике заболеваний), в том числе 10 случаев СПИДа. Неужели волосатая лейкоплакия рта (8 случаев), кандидозный стоматит (10 случаев), опоясывающий лишай (9 случаев), тромбоцитопения (9 случаев) и несколько случаев туберкулеза, пневмонии и кандидозного эзофагита действительно тяжелее побочных эффектов антиретровирусных препаратов? В основной группе за тот же срок ВААРТ прекратили более трети (35%) больных: 51 человек — из-за желудочно-кишечных нарушений, еще 25 человек — из-за нарушений деятельности ЦНС, почек или липодистрофии. Разве это можно назвать клиническим успехом раннего начала ВААРТ? Если учесть побочные эффекты препаратов и связанное с ними ухудшение качества жизни, то, на наш взгляд, польза раннего начала ВААРТ дается слишком высокой ценой.

В другом исследовании, казалось бы оправдывающем раннее начало ВААРТ, было показано, что начало лечения при числе лимфоцитов более 350 мкл^-1 приводит к повышению выживаемости (Palella, 2003). Речь идет о серьезном анализе данных в рамках американского когортного исследования HOPS. Больные были распределены по группам на основании исходного числа лимфоцитов CD4. В каждой группе участники либо начинали лечение сразу же, либо только после сокращения числа лимфоцитов CD4 (с переходом в другую группу). Данные об этих участниках затем сопоставляли. Эта простая, но действенная методика исследования позволила избежать важного недостатка большинства когортных исследований, в которых риск определяли лишь в момент начала терапии. В исследовании HOPS, напротив, отсчет времени начинался для всех участников одновременно. Тем не менее, при более пристальном рассмотрении даже это исследование вызывает массу вопросов. К примеру, в анализ включались данные не только о пациентах, которые получали ВААРТ, но и о пациентах, получавших упрощенную терапию (одним или двумя антиретровирусными средствами). Первые участники были включены в него еще в 1994 году! Следовательно, можно возразить, что при использовании современных схем ВААРТ таких различий выявлено бы не было. Соблюдаемость и приверженность терапии (см. ниже) тоже в анализе не учитывались. Кроме того, среди больных, начавших лечение позже, преобладали чернокожие и потребители наркотиков, не имеющие медицинской страховки. Однако риск смерти в итоге оказался низким в обеих группах. В группе больных, которые начали ВААРТ при числе лимфоцитов CD4 больше 350 мкл^-1, он составил 6,9 на 1000 пациентов в год, а в группе начавших лечение при числе лимфоцитов CD4 200– 350 мкл^-1 — 10,0 на 1000 пациентов в год.

По мнению специалистов, этих данных не достаточно, чтобы чаша весов отклонилась в пользу раннего начала лечения (Mocroft, 2004).

Почему же этому вопросу не посвящено ни одно рандомизированное исследование? При работе над данными описанного выше когортного исследования были проведены интересные расчеты (Lane, 2003): чтобы организовать рандомизированное исследование, результаты которого на 80% оправдали бы начало лечения при числе лимфоцитов CD4 больше или меньше 250 мкл^-1, разница в смертности между исследуемыми группами должна была бы составить 20%, для чего потребовалось бы зарегистрировать около 650 случаев смерти. Принимая во внимание вероятность смерти 1% в год, в таком исследовании пришлось бы наблюдать либо 65 000 пациентов в течение года, либо 6 500 пациентов в течение 10 лет — совершенно невероятное условие.

Итак, поскольку многочисленные когортные исследования никакой разницы между началом лечения при числе лимфоцитов CD4 в диапазоне 200–350 мкл^-1 и более 350 мкл^-1 обнаружить не смогли (табл. 5.5), имеющиеся на сегодня данные представляются неубедительными.

Источник: www.eurasiahealth.org