» Какие группы препаратов использовать?

Какие группы препаратов использовать?

Какие группы препаратов использовать?

Сегодня в качестве первых схем ВААРТ всегда используют комбинации из двух НИОТ и либо ИП, либо ННИОТ, либо еще одного НИОТ. Все прочие схемы недостаточно изучены или их использование вне клинических испытаний признано нецелесообразным. Преимущества и недостатки трех применяемых сегодня комбинаций приведены в табл. 6.3. Исследований, в которых эти комбинации сравнивались, проведено немного. Фармацевтические компании не очень-то в них не заинтересованы. Действительно, зачем тратить деньги — и немалые — если в итоге твой препарат признают более слабым? В связи с этим подобные исследования обычно проводятся без участия компаний-производителей, да и длятся они долго.

В исследовании Atlantic Study 298 пациентов путем рандомизации были распределены в три группы. В сочетании с базовой комбинацией ставудин + диданозин участникам первой группы назначали ламивудин, второй — невирапин, третьей — индинавир (Van Leeuwen, 2003). Через 48 недель вирусная нагрузка менее 50 мл-1 была отмечена у 49%, 49% и 40% участников соответственно. Эта разница не имела статистической значимости. Однако в результате нескольких дополнительных анализов (через 96 недель, среди пациентов с высокой вирусной нагрузкой) различия все же были выявлены: невирапин и индинавир были примерно одинаково эффективны, но гораздо эффективнее ламивудина. Данное исследование стало первым доводом против использования комбинаций из трех НИОТ. В то же время, все схемы, изученные в исследовании Atlantic, сегодня считаются устаревшими.

В клиническом испытании CLASS тоже сопоставлялась эффективность трех групп антиретровирусных средств. В сочетании с базовой комбинацией абакавир + ламивудин использовали усиленный ИП ампренавир/ритонавир, ННИОТ эфавиренз или третий НИОТ ставудин. Известны данные о 297 участниках, полученные через 48 недель лечения (Bartlett, 2002). Как и в исследовании Atlantic, существенных различий в отношении эффекта на вирусную нагрузку между тремя группами выявлено не было, пока использовался метод с порогом чувствительности 400 мл-1. Однако при применении более чувствительного метода определения вирусной нагрузки оказалось, что в группе принимавших ННИОТ эффект явно лучше. К таким же выводам привел анализ данных о пациентах с исходно высокой вирусной нагрузкой (более 100 000 мл-1). Примечательно, что различий между двумя другими группами (в которых использовался усиленный ИП или третий НИОТ) так и не было обнаружено, хотя частота вирусологической неудачи лечения в группе получавших три НИОТ была относительно выше.

Далее три подхода к схемам ВААРТ будут рассмотрены подробнее. Кроме того, мы остановимся на методах лечения, роль которых в будущем должна возрасти: схемы без НИОТ, схемы для приема 1 раз в сутки и так называемые индукционные схемы. Все они эффективны и, учитывая имеющиеся на сегодня предварительные данные, их можно назвать многообещающими, но пока рекомендовать их для широкого применения рано. Наконец, мы уделим внимание неудачным сочетаниям антиретровирусных средств, которых лучше избегать.

Таблица 6.3. Схемы ВААРТ: преимущества (+) и недостатки (-)

2 НИОТ + ИП 2 НИОТ + ННИОТ 2 НИОТ + 3-й НИОТ
+ много данных: изучены клинические исходы, применение при тяжелом иммунодефиците + по сравнению с комбинацией с ИП: в той же или большей степени снижает вирусную нагрузку + очень малое число таблеток, легкий режим приема
+ изучены отдаленные последствия + число таблеток небольшое! возможен прием 1 раз в сутки + в резерве богатый выбор препаратов
- большое число таблеток (при использовании некоторых старых ИП), иногда — жесткий режим - клинический эффект не доказан (определен лишь по косвенным показателям) - вероятна недостаточная активность, особенно при высокой вирусной нагрузке; при использовании тенофовира — плохие отзывы
- частые лекарственные взаимодействия - не изучена эффективность при тяжелом иммунодефиците - нет данных о клинических исходах и отдаленных последствиях
- при развитии перекрестной устойчивости к некоторым ИП выбор препаратов сужается - ВИЧ быстро приобретает полную перекрестную лекарственную устойчивость  
- большинство ИП: отдаленные неблагоприятные последствия, липодистрофия, дислипопротеидемия - в начале требуется строгое наблюдение (особенно если используется невирапин), часто возникают аллергические реакции  
Два НИОТ + ИП

Это единственная схема ВААРТ, эффективность которой подтверждена рандомизированными исследованиями с оценкой клинических исходов (Hammer, 1997; Cameron, 1998; Stellbrink, 2000). Кроме того, столь отдаленные результаты применения не известны ни для одной другой схемы ВААРТ. Некоторые клинические испытания продолжались 5 и 6 лет (Gulick, 2003; Hicks, 2003). Многие специалисты до сих пор предпочитают именно такую схему ВААРТ, особенно при СПИДе или высокой вирусной нагрузке, поскольку еще одним ее преимуществом является относительно невысокий риск лекарственной устойчивости. В то же время при использовании двух НИОТ и ИП часто страдает соблюдаемость режима лечения из-за большого числа таблеток и относительно частых побочных эффектов. Ниже мы рассмотрим несколько наиболее часто применяемых схем.

Два НИОТ + лопинавир/ритонавир
Это одна из наиболее распространенных на сегодня схем. Многие рекомендации указывают ее в числе предпочтительных. Она обладает хорошей долгосрочной эффективностью (Hicks, 2003). Устойчивости к ней до сих пор не описано. В единственном на сегодня сравнительном исследовании показано, что комбинация ставудин + ламивудин + лопинавир/ритонавир эффективнее комбинации ставудин + ламивудин + нелфинавир: добиться вирусной нагрузки ниже 50 мл-1 через 48 недель лечения удалось у 67% и 52 % больных соответственно (Walmsley, 2002). Действительно ли усиленный ритонавиром лопинавир эффективнее прочих усиленных ИП, пока не ясно. Неизвестно также, какую схему назначать при неудаче лечения лопинавиром/ритонавиром. Чаще всего с лопинавиром/ритонавиром используют базовую комбинацию ставудин + ламивудин. Хорошие результаты дает также сочетание с базовой комбинацией тенофовир + эмтрицитабин (Molina, 2004).

Два НИОТ + саквинавир/ритонавир
Схема зидовудин + зальцитабин + саквинавир-ТЖК стала первой комбинацией двух НИОТ с ИП, положительное влияние на выживаемость которой было доказано рандомизированным исследованием, причем самым крупным на сегодня исследованием среди ВИЧ-инфицированных пациентов (Stellbrink, 2002). В настоящее время, однако, саквинавир обычно применяют с усилением ритонавиром и в сочетании с другими базовыми комбинациями НИОТ. Если саквинавир не усилен ритонавиром, больным приходится принимать слишком много таблеток и биодоступность препарата слишком мала. Переносится саквинавир/ритонавир лучше, чем индинавир/ритонавир, который более не рекомендуется включать в первые схемы ВААРТ (Dragstedt, 2003). Одобрена к применению комбинация саквинавира (1000 мг) с ритонавиром (100 мг), принимаемая 2 раза в сутки. В настоящее время саквинавир выпускается также в таблетках по 500 мг.

Абакавир + ламивудин + фосампренавир
Когда срок действия лицензии на выпуск зидовудина стал подходить к концу, компания GlaxoSmithKline начала испытывать другую базовую комбинацию своих НИОТ — абакавир + ламивудин. Новый комбинированный препарат абакавира с ламивудином Кивекса™ позволяет принимать эти средства 1 раз в сутки. По данным исследований NEAT и SOLO, комбинация абакавир + ламивудин в сочетании с фосампренавиром обладает высокой эффективностью (Gathe, 2004; Rodriguez-French, 2004). Сведений об использовании в этом случае других ИП крайне мало. В связи с этим мы считаем, что с базовой комбинацией абакавир + ламивудин лучше всего использовать именно фосампренавир. Хорошо проявил себя в сочетании с комбинацией абакавир + ламивудин также эфавиренз (Gazzard, 2003; DeJesus, 2004; Podzamczer, 2004). Однако мы не советуем включать в схемы ВААРТ первого ряда абакавир + ламивудин в сочетании с ННИОТ, поскольку в случае аллергической реакции ее причину установить будет крайне трудно (причиной может являться как абакавир, так и ННИОТ) и, следовательно, выбор средств для дальнейшего лечения сократится.

Два НИОТ + нелфинавир
Схемы с нелфинавиром долгое время входили в число наиболее часто назначаемых. В лицензионных клинических испытаниях нелфинавир в основном использовали с базовой комбинацией зидовудин + ламивудин (Saag, 2001; Gartland, 2001). Исследование Combine показало, что нелфинавир несколько слабее невирапина (Podczamzer, 2002). По данным исследования CPCRA042, нелфинавир не уступает в эффективности ритонавиру и к тому же значительно лучше переносится (Perez, 2002). В то же время, при непосредственном сравнении с другими ИП, в частности, с фосампренавиром (с усилением и без) и лопинавиром/ритонавиром, эффективность нелфинавира оказалась не так высока (Walmsley, 2002; Gathe, 2004; Rodriguez-French, 2004).

Схемы, включающие нелфинавир, отличаются большим числом таблеток и провоцируют диарею, использовать их мы больше не рекомендуем.

Два НИОТ + ННИОТ

Комбинации с ННИОТ, судя по косвенным показателям, не уступают в эффективности схемам с ИП, а может быть и превосходят их. ННИОТ прекрасно проявили себя во многих рандомизированных клинических испытаниях. Так, в исследованиях 006, ACTG 384, ACTG 5095 и CLASS схемы на основе эфавиренза были эффективнее схем с индинавиром, нелфинавиром, ампренавиром/ритонавиром и схем из трех НИОТ (Staszewski, 1999; Robbins, 2003; Gulick, 2004; Bartlett, 2002). По данным исследований Combine и Atlantic, схемы с невирапином уступают в эффективности схемам с нелфинавиром и индинавиром, но эффективнее схем из трех НИОТ (Podzamczer, 2002; van Leeuwen 2003). Исследование 2NN, в котором непосредственно сопоставлялись эфавиренз и невирапин, существенных различий между этими средствами не обнаружило (van Leth, 2004).

К преимуществам схем ВААРТ из двух НИОТ и одного ННИОТ относятся небольшое число таблеток и хорошая переносимость. В то же время, эти схемы, в отличие от схем с ИП, не изучены в исследованиях с оценкой клинических исходов. Отсутствуют данные и об отдаленных результатах применения таких схем, и об их эффективности при глубоком иммунодефиците. Недостатком схем с ННИОТ служит быстрое развитие лекарственной устойчивости.

Зидовудин + ламивудин в сочетании с невирапином или эфавирензом
В последние годы эти схемы стали одними из наиболее популярных схем ВААРТ (исследования 006, COMBINE, ACTG 384, 5095). При их назначении больных необходимо предупреждать о побочных эффектах, которые могут возникнуть в первые недели. Поначалу больных часто беспокоит тошнота, не редкость и аллергические реакции на ННИОТ. Важно помнить, что, поскольку невирапин индуцирует собственный метаболизм, через две недели лечения его дозу необходимо повысить. При назначении эфавиренза требуется следить за проявлениями его побочного действия на ЦНС. Если первые несколько недель лечения прошли благополучно, ВААРТ по схеме зидовудин + ламивудин + невирапин или зидовудин + ламивудин +эфавиренз нередко удается продолжать годами без особых трудностей.

Некоторые врачи до сих пор используют диданозин вместо ламивудина. Мы против такой тактики, поскольку диданозин требуется принимать натощак, а зидовудин переносится лучше при приеме во время еды. Тем не менее, схема зидовудин + диданозин + невирапин — пожалуй, старейшая схема ВААРТ, и уже поэтому не упомянуть ее нельзя. В 1993–1996 годах она прошла испытания в исследовании ACTG 193A. Было показано, что при тяжелом поражении иммунной системы она лучше двухкомпонентной терапии влияет на выживаемость и лучше, хотя и не значительно, препятствует прогрессированию ВИЧ- инфекции (Henry, 1998). Кроме того, схема зидовудин + диданозин + невирапин была подробно изучена в клиническом испытании INCAS и в исследовании ACTG 241 (Raboud, 1999; D'Aquila, 1996).

Тенофовир + ламивудин (или эмтрицитабин) в сочетании с эфавирензом или невирапином
Это хорошая схема. По данным двойного слепого исследования Gilead 903, она обладает такой же вирусологической эффективностью, что и схема ставудин + ламивудин + эфавиренз, а переносится значительно лучше (Gallant, 2004). У больных, получавших тенофовир вместо ставудина, реже возникали побочные эффекты, полинейропатия, липодистрофия и даже изменения липидного профиля.

Исследование Gilead 934 показало, что через 24 недели лечения эффект комбинации тенофовир + эмтрицитабин лучше, чем комбинации зидовудин + ламивудин (обе применялись в сочетании с эфавирензом) в силу лучшей переносимости (Gazzard, 2004). Убедительных данных о результатах применения невирапина в сочетании с комбинацией тенофовир + ламивудин или тенофовир + эмтрицитабин пока нет. Однако вряд ли различия будут существенными.

Ставудин + ламивудин в сочетании с эфавирензом или невирапином
Комбинация ставудин + ламивудин хорошо подходит для больных с нарушениями кроветворения (анемией или тромбоцитопенией). Это относится к больным, которые получают химиотерапию, ганцикловир или рибавирин. По данным исследования 2NN, схемы ставудин + ламивудин + эфавиренз и ставудин + ламивудин + невирапин в целом равнозначны (Van Leth, 2004). Австралийское исследование OzCombo2 показало, что в сочетании с невирапином базовые комбинации ставудин + ламивудин, ставудин + диданозин и зидовудин + ламивудин одинаково эффективны (French, 2002).

Три НИОТ

Схемы из трех НИОТ, то есть из трех нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ или НтИОТ), обладают рядом преимуществ: малое число таблеток, редкие лекарственные взаимодействия, отсутствие типичных для ИП и ННИОТ побочных эффектов, а также возможность держать в резерве целых две группы антиретровирусных средств. Однако у схем из трех НИОТ есть важный недостаток: они слабее прочих схем.

Зидовудин + ламивудин + абакавир
Данная схема, благодаря наличию комбинированного препарата (Тризивир™), является классической схемой из трех НИОТ и одной из самых простых в отношении числа принимаемых таблеток схем ВААРТ. Прием всего двух таблеток в сутки обеспечивает больного лечением тремя антиретровирусными средствами. Схема из трех НИОТ показана не только недисциплинированным больным, но и тем, кто принимает другие лекарственные средства (противотуберкулезные, против инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare, варфарин), которые часто вступают в лекарственные взаимодействия. Обычно комбинация трех НИОТ переносится хорошо, однако больному важно подробно рассказать о проявлениях аллергической реакции на абакавир. Что касается дозы зидовудина в составе Тризивира™, то для некоторых больных она, как и в Комбивире™, слишком высока.

Судя по всему, Тризивир™ уступает в эффективности схемам ВААРТ, включающим средства разных групп. Хотя в таких исследованиях, как CNA3007 и ESS40002, Тризивир™ работал примерно наравне с нелфинавиром, который использовался в сочетании с комбинациями зидовудин + ламивудин и ставудин + ламивудин (Kumar, 2002; Matheron, 2003), в исследовании CNA3005 было показано, что индинавиру Тризивир™ уступает. В этом исследовании через год лечения вирусная нагрузка ниже 400 мл-1 наблюдалась примерно у одинакового числа больных, однако у больных с исходно высокой вирусной нагрузкой (более 100 000 мл-1) Тризивир™ оказался явно слабее. Кроме того, добиться снижения вирусной нагрузки менее 50 мл-1 удалось только у 31% больных, получавших Тризивир™, но у 45% больных, принимавших зидовудин + ламивудин + индинавир (Staszewski, 2001). В то же время следует учесть, что это исследование было двойным слепым и всем больным приходилось принимать по 16 таблеток в сутки в 3 приема, так что положительное влияние Тризивира™ на соблюдаемость режима лечения не проявлялось. Неслепое рандомизированное клиническое испытание CN3014 не выявило различий между схемами зидовудин + ламивудин + абакавир и зидовудин + ламивудин + индинавир, однако и у этого исследования имелись некоторые методологические недостатки (Vibhagool, 2004).

Впервые схему зидовудин + ламивудин + абакавир сопоставляли со схемой на основе ННИОТ в исследовании ACTG 5095 (Gulick, 2004). В этом двойном слепом рандомизированном клиническом испытании 1147 участников получали либо зидовудин + ламивудин + абакавир, либо зидовудин + ламивудин + эфавиренз, либо зидовудин + ламивудин + абакавир + эфавиренз. В качестве критерия неудачи лечения использовалась вирусологическая неудача, определенная как вирусная нагрузка более 200 мл-1 не ранее, чем через 16 недель лечения. Результаты сопоставлялись в среднем через 32 недели. Вирусологическая неудача была зарегистрирована у 21% участников из группы Тризивира™ и только у 11% участников из групп, получавших эфавиренз (в совокупности). Эта разница оказалась статистически значимой, и в итоге лечение Тризивиром™ было остановлено. На 48-й неделе исследования вирусная нагрузка ниже 200 мл-1 наблюдалась у 74% и 89% участников соответственно.

Тенофовир в составе схем из трех (и четырех) НИОТ
В 2003 году несколькими исследованиями было показано, что схемы, включающие тенофовир в сочетании с базовыми комбинациями из двух НИОТ, применять нежелательно. Сначала низкую эффективность схемы абакавир + ламивудин + тенофовир обнаружило пилотное исследование среди 19 больных (Farthing, 2003). Окончательно крест на схемах из трех НИОТ, включающих тенофовир, был поставлен исследованием ESS3009 (Gallant, 2003). В этом исследовании больным назначали комбинированный препарат абакавира с ламивудином в сочетании либо с тенофовиром, либо с эфавирензом. В общей сложности в нем участвовали 345 нелеченных больных. После изучения данных о первых 194 больных исследование было прекращено: частота вирусологической неудачи лечения в группе тенофовира составила 49%, а в группе эфавиренза — всего 5%. Первые исследования генотипической устойчивости показали, что у многих больных с вирусологической неудачей лечения тенофовиром ВИЧ сформировал мутацию M184V, которая в большинстве случаев сочеталась с мутацией устойчивости к тенофовиру K65R. Повидимому, причиной столь низкой эффективности послужил низкий генетический барьер к развитию лекарственной устойчивости. Такая же ситуация наблюдалась и у леченных больных, которым схему ВААРТ упростили по желанию (Hoogewerf, 2003).

Схема диданозин + ламивудин + тенофовир тоже неудачна (Jemsek, 2004). Тем не менее, в многоцентровом исследовании схема зидовудин + ламивудин + тенофовир проявила себя неплохо. Судя по всему, присутствие в схеме аналога тимидина препятствует формированию мутаций под действием тенофовира (Mauss, 2005). По меньшей мере двумя проспективными исследованиями показано, что схема из четырех НИОТ (зидовудин + ламивудин + абакавир + тенофовир) дает хороший эффект (DeJesus, 2004; Moyle, 2004). Об отдаленном побочном действии и отдаленной эффективности подобных комбинаций до сих пор ничего не известно.

Другие схемы из трех НИОТ

Исследования, посвященные схемам из трех НИОТ, не ограничивались изучением Тризивира™ и схем с тенофовиром. Как и следовало ожидать, их результаты неоднозначны. Неслепое рандомизированное исследование CLASS показало, что схема ставудин + ламивудин + абакавир столь же эффективна, что и схема абакавир + ламивудин + ампренавир/ритонавир, но уступает в эффективности схеме абакавир + ламивудин + эфавиренз. В этих трех группах через 48 недель вирусная нагрузка ниже 50 мл-1 отмечалась у 62%, 59% и 76% больных соответственно (Bartlett, 2002).

Полученные в 2003 году в Дании результаты исследования схемы ставудин + диданозин + абакавир оказались хуже (Gerstoft, 2003). В этом неслепом рандомизированном исследовании через 48 недель лечения вирусная нагрузка ниже 20 мл-1 была достигнута только у 43% больных. Две другие изученные схемы дали гораздо лучшие результаты: тот же эффект наблюдался у 69% больных, получавших зидовудин + ламивудин + нелфинавир + невирапин, и у 62% участников, принимавших зидовудин + ламивудин + саквинавир +ритонавир.

По данным исследования Atlantic, вирусологический эффект схемы ставудин + диданозин + ламивудин значительно слабее, чем схем ставудин + диданозин + индинавир или ставудин + диданозин + невирапин (Van Leeuwen, 2003). Через 96 недель доля больных с вирусной нагрузкой менее 50 мл-1 в группе получавших три НИОТ составила всего 28%, тогда как в группах принимавших схемы из препаратов разных групп — 44% и 55% соответственно.

Есть и другие отзывы, в частности о схемах зидовудин + диданозин + ламивудин (Lafeuillade, 1997) и ставудин + эмтрицитабин + абакавир. В последнем случае через 48 недель лечения у 63% из 188 больных вирусная нагрузка стала ниже 400 мл-1 (Sanne, 2003). Большинство специалистов сходятся во мнении, что, учитывая низкую эффективность схем из трех НИОТ, включающих тенофовир, о которых было рассказано выше, использовать схемы из трех НИОТ, в состав которых не входят аналоги тимидина, в целом не следует.

Выводы о применении схем из трех НИОТ у нелеченных больных

Настаивать на использовании схем из трех НИОТ, по крайней мере, в качестве первых схем ВААРТ, сложно. Даже без удручающих результатов применения схем, включающих тенофовир, схемы из трех НИОТ несколько уступают в эффективности схемам из препаратов разных групп. С другой стороны, полностью отказаться от схем из трех НИОТ было бы неверно, поскольку они обладают некоторыми неоспоримыми преимуществами, особенно ценными для плохо соблюдающих режим лечения больных, а также при высоком риске лекарственных взаимодействий в случае приема многочисленных лекарственных средств. Кроме того, хотелось бы знать, действительно ли схемы из трех НИОТ уступают прочим схемам в отдаленной эффективности. Правда, частота неудач лечения спустя год при использовании трех НИОТ выше, так что прочие схемы ВААРТ и в этом отношении могут оказаться лучше. Наконец, схемы из трех НИОТ остаются в арсенале резервной антиретровирусной терапии (рассматривается в следующем разделе).

Источник: www.eurasiahealth.org

Напишите нам